非小细胞肺癌中的KRASp.G12C突变，Sotorasib作为KRASp.G12C阳性非小细胞肺癌治疗

　　KRASp.G12C突变发生在12％的新诊断晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，最近已成为选择可能对新型KRASp.G12C抑制剂有反应的晚期NSCLC患者的阳性预测生物标志物。

　　在KRASG12C癌蛋白效应区下发现了一个新的结合口袋，使得对KRASp.G12突变的直接药理学抑制成为可能，从而导致了一系列新的直接选择性抑制剂的临床开发，对患者具有潜在的重大影响‘生存和生活质量。

　　来自早期CodeBreak试验的有希望的疗效和耐受性数据已经支持监管机构批准sotorasib作为KRASp.G12C阳性NSCLC人群二线治疗的一流靶向治疗，在基于免疫疗法的一线疗法之后，随机III期CodeBreak200临床研究最近证实，在无进展生存期和生活质量方面，sotorasib明显优于多西紫杉醇。然而，KRAS突变型NSCLC是一种高度异质性疾病，其特征是共突变率高，最常见的是P53、STK11和KEAP1基因，它们显着调节肿瘤微环境的组成，从而影响对免疫治疗和靶向治疗的临床反应目前临床上可用的抑制剂。临床前和临床转化系列最近都揭示了在选择性KRASG12C抑制剂下发生的广泛耐药机制，包括靶向和脱靶分子改变以及形态转换，当用作单一药物疗法时，会对这些药物的抗肿瘤活性产生负面影响。对这种生物学背景的理解以及临床前数据的出现为研究不同的组合策略提供了强有力的理由，包括抑制SHP2、SOS1和KRASG12C下游效应器，以及添加免疫疗法和/或化学疗法到靶向治疗。

　　这些试验的初步结果表明，SHP2抑制剂在一线环境中具有良好的活性，而毒性问题限制了免疫检查点抑制剂和sotorasib的同时给药。

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