索托拉西布治疗晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌的效果和安全性？

　　CodeBreaK200研究调查人员在22个国家/地区的148个中心进行了这项随机、开放标签的III期研究。他们招募了年龄至少18岁且患有晚期KRAS G12C突变NSCLC的患者，这些患者在先前的铂类化疗和PD1或PD-L1抑制剂后出现疾病进展。关键的排除标准是新的或进行中的未经治疗的脑损伤或有症状的脑损伤，先前确定的致癌驱动突变，而不是KRAS G12C，可获得批准的治疗（例如EGFR或ALK）、既往接受过多西紫杉醇治疗（如果肿瘤在治疗终止后6个月内没有进展，则允许使用新辅助或辅助多西紫杉醇）、既往接受过直接KRAS G12C抑制剂治疗、研究第1天后28天内进行过全身抗癌治疗，以及治疗开始后2周内接受治疗性或姑息性放射治疗。

　　研究小组以开放标签的方式使用交互反应技术将患者随机分配（1:1）口服索托拉西布，960mg每天一次或静脉注射多西紫杉醇，75mg/㎡每3周一次。随机化根据晚期疾病先前治疗线的数量（1对2对＞2）、种族（亚洲人与非亚洲人）和中枢神经系统转移病史（存在或不存在）进行分层。治疗一直持续到疾病进展、不耐受、开始另一种抗癌治疗、撤回同意或死亡（以先发生者为准）的独立中心确认。主要终点是PFS，这是通过对意向治疗人群进行盲法、独立的中央审查来评估的。在所有接受治疗的患者中评估了安全性。

　　2020年6月4日至2021年4月26日期间，345名患者被随机分配，其中171名接受索托拉西布（50％），174名接受多西他赛（50％）。总共有索托拉西布组的169名患者（99％）和多西他赛组的151名（87％）患者接受了至少一剂治疗。在中位随访17.7个月后，该研究达到了其主要终点，即索托拉西布的PFS在统计学上显着增加，中位PFS为5.6个月（95％置信区间[CI]4.3–7.8），而4.5个月（3.0–5.7）在多西紫杉醇组中（风险比0.66，CI0.51–0.86；p=0.0017）。

　　索托拉西布耐受性良好，与多西紫杉醇相比，3级或更差（33％对40％）和严重TRAE更少（11％对23％）。对于索托拉西布，最常见的3级或更严重的TRAE是腹泻（12％）、谷丙转氨酶升高（8％）和天冬氨酸转氨酶升高（5％）。对于多西紫杉醇，最常见的3级或更严重的TRAE是中性粒细胞减少症（9％）、疲劳（6％）和发热性中性粒细胞减少症（5％）。

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