维奈托克/维奈克拉（Venetoclax）和依鲁替尼（Ibrutinib）治疗不能接受强化化疗的中国初治急性髓细胞白血病患者

急性髓细胞白血病(AML)患者由于年龄大和条件差，在临床上经常被发现不适合进行积极的标准化疗。目前的证据表明，靶向联合治疗可能有助于这些患者获得更高的反应率和可接受的不良事件(AE)。维奈托克/维奈克拉(VEN)，一种选择性小分子BCL2抑制剂，联合低甲基化药物(HMA)，如氮胞苷(AZA)，现在是不适合强化化疗的老年患者的标准治疗方法。这种联合治疗已被证明在挑战AML人群方面是有效的。最近，VIALE-A试验中的一个亚组分析表明中国患者可能不会从VEN加AZA方案中比单独AZA方案获益更多。与同一研究中大多数其他地理界定的人群不同，VIALE-A试验中针对中国人群的患者人数相对较少。由于中国AML患者的增加和庞大的人口基数，进一步评估这种联合治疗在中国AML患者中的有效性是非常重要的。遵循与VIALE-A试验相似的临床设计，本观察性研究旨在评估VEN+AZA联合方案与AZA单用方案在先前未经治疗且不适合强化诱导化疗的中国AML患者中的疗效和安全性。为可能受益于这种联合治疗的中国AML患者的相关基因组特征提供了进一步的证据。

共有35名符合条件的患者参加了这项双臂、单中心、随机观察性临床试验(中国临床试验注册号:ChiCTR2200065106)，采用3比2随机化-21名患者被分配到VEN加AZA组(称为联合组)，14名患者被分配到安慰剂加AZA组(称为对照组)。本试验已获得安徽医科大学第一附属医院伦理委员会的批准，并根据《涉及人类受试者的生物医学研究伦理审查》和《赫尔辛基宣言》进行。主要入选标准包括根据世界卫生组织的定义确诊为先前未经治疗的AML，并且不符合标准的化学诱导治疗。如果患者符合以下至少一项，则确定为不符合标准化疗:(1) 75岁或以上；(2)一种或多种预先存在的状况，包括心力衰竭、慢性稳定型心绞痛、肺功能不全、侵袭性肺真菌感染和严重感染；(3)东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态得分为2或3。该试验的主要排除标准是任何以前治疗骨髓增生异常综合征的低甲基化药物、venetoclax、化疗。

对组合组和对照组之间的基线和临床特征进行了检查和分析，发现它们在很大程度上具有可比性。联合组的患者在28天的VEN治疗周期中口服给药，每天100 mg，第2天200 mg，第3天400 mg，继续每天400 mg，直到第28天，而对照组的患者按照相同的方案口服安慰剂。两组均给予75毫克/立方米的AZA2在每个治疗周期的前7天进行皮下注射。这种治疗方案被严格遵循并持续到疾病进展、同意撤销或方案定义的其他停药情况。

在44个月的随访研究中，我们评估和比较了单药和联合治疗的疗效。与对照组相比，联合组的总存活率(OS)增加(风险比，0.5025；95% CI，0.2253到1.121；对数秩p= 0.0384).具体来说，联合组和对照组的中位OS分别为11.0个月(95%可信区间[CI]，2-23)和2.0个月(95% CI，1-8)；与对照组相比，联合用药组的无进展生存期(PFS)呈上升趋势，但未观察到统计学上的显著差异。具体来说，联合组和对照组的中位PFS分别为10.0个月(95% CI，2–21)和2个月(95% CI，1–8)(风险比，0.5542；95%可信区间为0.2524–1.217；对数秩p= 0.0819)。此外，最佳疗效的ORR和CR率在联合组中显著更高客观缓解率(完全缓解+部分缓解)分别为57.14%和35.71%(p= 0.0223)，CR分别为52.38%和14.29%(p= 0.0480)，分别在组合组和对照组中。

这些数据表明，以前未经治疗的不适合强化化疗的中国AML患者可能受益于VEN加AZA联合治疗。与VIALE-A试验数据相反，中国AML患者接受VEN加AZA治疗的CR低于日本和美国患者，表明这种联合治疗可能不会使中国AML患者受益。我们的数据清楚地表明，与单药治疗相比，联合治疗改善了OS、ORR和CR。这种差异可以通过VIALE-A试验的性质来解释，该试验是一项泛地理研究，中国AML队列有限，分散在几个国家和临床中心，我们的研究旨在仅关注中国AML患者，统计功效增加，置信区间缩小，招募的患者在单中心临床试验中接受相同水平的临床护理、支持和治疗。与我们的研究一致，最近的一项临床试验显示，在难治/复发的中国AML患者中，OS(而非PFS)显著改善，当比较VEN+AZA组合与AZA单独治疗时。

安全性分析显示，所有患者至少出现一次不良事件。组合组中有11名患者(52.38%)和对照组中有4名患者(29.57%)出现了严重AEs级或更高级别)。联合用药组中最常见的不良事件是血液学不良事件，联合用药组有61.91%的患者出现任何级别的血液学不良事件，而对照组为50.00%。联合用药组和对照组的严重血液学不良事件发生率分别为52.38%和28.57%。治疗期间新感染的AE很常见，主要是肺炎(19.05%合并和28.57%对照)、肺炎(9.52%合并和28.57%对照)、血流感染(9.52%合并和14.29%对照)、肛周感染(4.76%合并和7.14%对照)。基于这些数据，我们在中国AML患者中观察到的VEN + AZA的安全性与VIALE-A试验一致，例外情况是，中国AML患者中3级或更高级别的血液学AE的发生率似乎低于VIALE-A试验的总体人群(联合治疗:52%的当前研究与82%的VIALE-A，对照治疗:29%的当前研究与62%的VIALE-A)，这可能反映了地理人群中不同的AE反应。

总之，通过关注VEN加AZA联合治疗的疗效、安全性和基因组特征，研究首次证明了VEN加AZA联合治疗可以显著改善以前未经治疗的中国AML患者的临床结果。

维奈托克/维奈克拉已经在国内上市，但是价格比较高昂，患者可以在国内购买。目前维奈托克/维奈克拉的国内价格为规格100mg*14片的大约5000元左右，价格十分高昂，普通家庭难以接受。国外的维奈托克/维奈克拉包括原研药和仿制药，原研药价格也比较高昂，与之相对的仿制药就比较便宜，例如孟加拉版的维奈托克/维奈克拉仿制药规格100mg*120片价格在4500~5000元左右，老挝仿制药价格在4300~5000元左右，仿制药价格相对便宜很多，药物成分与原研药相同。

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