科学家发现导致肺癌对索托拉西布（Sotorasib）治疗产生耐药性的机制

根据西班牙医学肿瘤学会(SEOM)最近公布的数字，2023年西班牙将诊断出超过30，000例新的肺癌病例，使其成为该国第二常见的癌症类型。除了其高患病率外，其5年生存率是所有癌症中最低的之一。事实上，肺癌是迄今为止最致命的癌症——它在2021年导致了超过22，000人死亡。

针对每种类型肿瘤的特定生物学的个性化治疗是癌症研究近几十年来，它们的成功是由于它们专门作用于与昆虫生长和存活有关的基因和蛋白质癌症细胞。鉴于KRAS基因在四分之一的肺癌中发生突变，针对这种突变基因的个性化治疗将是治疗肺癌的突破肺癌病人。

事实上，2021年是肺癌治疗的重要一年，因为第一个个性化的药(Sotorasib)，针对肺癌中最常见的KRAS突变——这是吸烟的直接后果——在美国获得批准。具体来说，索托拉西布抑制突变体KRAS^G12C同种型。在西班牙，每年大约有3000名新诊断的患者可以从索托拉西布中受益。

然而，大多数患者很快对药物产生耐药性，治疗不再有效。由来自癌症研究中心(CSIC大学)的Matthias Drosten领导的小组正在研究索托拉西布耐药性是如何产生的，以制定更好的预防策略。

该小组使用转基因小鼠模型，其KRAS和其他突变基因的突变引发了与人类相似的侵袭性肿瘤的发展。

已经表明，产生耐药性是因为肿瘤可以快速适应抑制剂的存在。治疗失去效力，因为肺部肿瘤细胞对治疗的反应是增加KRAS基因的拷贝。

此外，这项研究还发现了解释耐药性和药物活性下降的第二个原因:转录程序被激活(允许DNA转化为RNA)，这增加了药物的化学修饰。

这项研究打开了基于以下证据设计新的个性化治疗的大门。一方面，已经发现当基因扩增的肿瘤细胞不再暴露于抑制剂时，它们会失去适应性，这有助于定义新的治疗指南。另一方面，其他药物可以靶向其他分子，如NF-kB和STAT3蛋白，在这项研究中也被鉴定为肺部耐药的可能介质肿瘤细胞。

在通过NF-kB和STAT3检测到耐药性的情况下，针对这些分子的抑制剂可能在逆转耐药性方面有效。随着各种耐药机制的确定，对治疗无反应的KRAS突变肺癌患者需要进行个人分析，以检测细胞产生了何种类型的耐药性，以便量身定制治疗。

这项有助于提高肺癌存活率的研究带来的另一个挑战是开发一种类似于从癌细胞中完全消除KRAS癌基因的疗法。

目前索托拉西布还没有在国内上市，因此患者无法在国内进行购买。只能通过海外购买渠道来进行购买。索托拉西布分为原研药和仿制药，原研药主要是香港原研药和欧洲原研药，香港原研版价格大约80000元左右，欧洲原研药大约50000元左右，总的来说价格十分高昂，普通家庭根本承担不起。国外仿制药主要是孟加拉版和老挝版的仿制药，价格大约5000元左右，药物成分也与原研药相同。

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