日本肾细胞癌或软组织肉瘤患者帕唑帕尼（Pazopanib）暴露与安全性的相关性

帕唑帕尼（Pazopanib）是一种血管生成抑制剂，是血管内皮生长因子受体-1，2，3、血小板衍生生长因子受体α/β、成纤维细胞生长因子受体和干细胞受体/c-Kit1的多靶点抑制剂。据报道，与安慰剂相比，帕唑帕尼改善了肾细胞癌(RCC)和转移性软组织肉瘤(STS)的无进展生存期(PFS)。因此，它在日本已被批准用于治疗这些肿瘤。

帕唑帕尼主要由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。其药代动力学在血浆暴露中表现出显著的个体间差异，并受到多种因素的影响，如影响胃pH值并抑制/诱导CYP3A4的合并用药、食物、用药依从性、药物摄入时间和血样。在肾细胞癌患者中，一项回顾性研究显示，帕唑帕尼血浆谷浓度> 20.5 g/mL的患者比低浓度患者的中位PFS显著延长(PFS，52.0 vs. 19.6周，n = 177，p = 0.004)。此外，基于帕唑帕尼谷浓度，副作用的发生率增加，如平均动脉血压升高、腹泻、毛发颜色改变、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高、口腔炎和手足综合征，因此在第四个四分位数的帕唑帕尼谷浓度中观察到最高的副作用发生率。因此，据报道，在肾细胞癌患者中，帕唑帕尼的血药浓度与疗效/安全性之间存在关系。然而，关于STS患者中帕唑帕尼谷浓度的信息很少。一些临床研究还表明，RCC和STS患者具有不同的不良事件特征，如肝酶升高。之前的研究未报告日本和外国人群之间帕唑帕尼的药代动力学存在明显差异。然而，这项分析只包括了少量的日本案例。此外，关于帕唑帕尼或其在日本患者中的药代动力学的信息有限。因此，研究日本RCC和STS患者的帕唑帕尼血药浓度至关重要。

在本研究中，我们前瞻性研究了日本肾细胞癌和STS患者的帕唑帕尼血药浓度。此外，我们评估了影响血浆谷浓度的患者因素以及帕唑帕尼血浆谷浓度与这些患者安全性之间的关系。

在参加这项研究的45名患者中，有33名被纳入分析。其中，14人患有肾细胞癌，19人患有STS。12名患者因以下原因被排除:在采血前疾病进展(n = 5)；未收集血液样本(n = 6)；并同意退出(n = 1)。大多数患者(27/33，81.8%)在采血前一天的早晨或白天服用帕唑帕尼，而33例患者中有6例在夜间服用。

研究中检查的33名患者的帕唑帕尼血浆谷浓度因人而异，中位数为37.5 μg/mL(范围:12.1–67.6μg/mL)。大多数血样(29/33，87.8%)是在22-40天(中位数；27天)。 在RCC患者中，帕唑帕尼的血浆谷浓度中位数为40.3 μg/mL(范围:12.1–67.6μg/mL)，而在STS患者中为36.5 μg/mL(范围:12.1–67.2μg/mL)。RCC和STS患者之间的帕唑帕尼血浆谷水平没有显著差异(p = 0.444)(图2)。在33名患者中，28名患者(84.8%)的帕唑帕尼血浆谷浓度为20.5 μg/mL或更高RCC和STS分别为12名(85.7%)和16名(84.2%)。

单变量分析显示帕唑帕尼的血浆谷浓度与基线患者背景因素之间无显著相关性。此外，在本研究中，男性和女性受试者之间未观察到帕唑帕尼谷浓度的显著差异(p = 0.575)。

单变量分析显示，AST和ALT与帕唑帕尼血浆谷浓度呈显著正相关(AST；r = 0.492，p = 0.004，ALTr = 0.434，p = 0.012)。然而，没有观察到与结核菌的相关性(r = 0.313)。此外，接受PPI治疗的患者的帕唑帕尼血浆谷浓度显著低于未服用任何抗酸剂的患者(p = 0.038)。兰索拉唑和富马酸伏诺普拉赞的帕唑帕尼血浆谷浓度中位数分别为31.3 μg/mL(范围:18.7–50.9μg/mL，n = 5)和26.25 μg/mL(范围:23.6–28.9μg/mL，n = 2)。关于H2受体阻滞剂，服用H2受体阻滞剂的六名患者(包括一名有胃切除术史的患者)的帕唑帕尼血浆谷浓度与未服用抗酸剂的患者无显著差异(p = 0.411)。

在纳入的33名患者中，6名患者因毒性而停止治疗。RCC患者因不良事件而中断治疗的发生率(6/14，42.9%)显著高于STS患者(0/19，0%) (p = 0.027)。从开始治疗到停止治疗的平均持续时间为40.5天(范围；25–55天)。停药的主要原因是肝毒性(5/14，35.7%)和恶心或呕吐(1/14，7.1%)。五名患者中有三名出现3级AST和ALT升高。由于毒性而停止治疗的患者中的帕唑帕尼血浆谷浓度中值与没有停止治疗的患者中的帕唑帕尼血浆谷浓度中值没有显著差异(p = 0.253)。

帕唑帕尼已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买，价格大约在3000~5000元左右，由于各地医保报销比例不同，价格差异也很大，具体请咨询当地医院药房或者医保局。其他还包括国外原研药和仿制药，原研药主要是瑞士诺华原研药，价格大约1500元左右；仿制药主要是孟加拉仿制药，价格大约1000元左右，药物成分都基本相同，详细价格请咨询海得康医学顾问。

“海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，请咨询海得康医学顾问：400-001-9769，海得康官网微信：15600654560。

　　【友情提示：本文医药信息内容仅供参考，具体疾病治疗和用药请咨询医生评估，海得康不承担任何责任。本站图片来源于网络，侵权请联系删除。】