在EGFR+非小细胞肺癌患者中，一线奥希替尼（Osimertinib）与序贯吉非替尼（Gefitinib）/奥希替尼相比，显示出相当的生存结果

根据该研究最终OS分析的数据，在2期APPLE试验(NCT02856893)中，与吉非替尼(Iressa)随后的奥希替尼序贯治疗相比，奥希替尼的一线治疗降低了脑无进展生存期(PFS)的风险，但提供了可比的总生存期(OS)益处。

在2023年欧洲肺癌大会上发表的研究结果显示，在50个月的中位随访中，可评估的患者接受了预先奥希替尼治疗(A组；n = 53)经历了尚未达到的中位OS(NR；95%可信区间(NR-NR ),相比之下，吉非替尼后接奥西替尼治疗组为42.8个月(95%可信区间，28.58-NR )( B组和C组；n = 103HR，1.01；90% CI，0.61-1.68)。A组患者的18个月总生存率为84.4% (95%可信区间，70.1%-92.3%)，而B/C组患者为82.3% (95%可信区间，72.7%-88.7%)。

在来自B/C组的患者中，通过循环肿瘤DNA (ctDNA)检测到其肿瘤含有EGFR T790M突变，并由于分子进展而转换为奥希替尼(n = 8)，与B/C组中那些根据RECIST v1.1标准经历放射性进展性疾病后转换治疗的患者(n = 58)相比，中位OS为NR，为42.84个月(95% CI，28.58-NR)。

此外，A组患者的中位脑PFS为34.3个月(95% CI，26.94-NR)，而B/C组患者的中位脑PFS为22.3个月(95% CI，18.56-28.8)(HR，0.54；90% CI，0.34-0.86)。A组和B/C组的18个月脑PFS率分别为82.2% (95% CI，67.6%-90.7%)和63.5% (95% CI，52.4%-72.6%)。

通过ctDNA对T790M状态进行连续监测，对EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者做出治疗决定是可行的。

以前，EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者在接受EGFR TKI一线治疗后进展有限；然而，获得性EGFR外显子20 T790M突变被确定为EGFR TKI治疗后的耐药机制，这种机制发生在高达60%的肿瘤中。据雷蒙说，这一发现改变了这一人群的治疗前景。

为了寻找这种耐药机制，在疾病进展时进行组织活检并不总是可行的。据报道，液体活检可以作为基线和进展期基因组图谱的替代方法。

APPLE试验的目的之一是评估通过ctDNA对EGFR T790M状态进行连续监测是否可行，以根据RECIST v1.1标准，确定在放射学进展前早期改用奥希替尼可能受益的患者。 先前发表在《肿瘤学年鉴》中的数据显示，ctDNA确定了17%的B组患者经历了EGFR T790M突变形式的分子进展。

在奥希替尼治疗下，B组的18个月PFS率为67.2% (84% CI，56.4%-75.9%)，而C组为53.5% (84% CI，42.3%-63.5%)，达到了试验的主要终点。B组的中位PFS为22.0个月，而c组为20.2个月。

APPLE试验招募了携带EGFR第19外显子缺失或第21外显子L858R突变的晚期NSCLC患者，这些患者之前没有接受过EGFR TKI治疗。患者还需要ECOG表现状态为0至2。那些患有稳定脑转移的患者，如果没有接受类固醇治疗，则被允许加入。

患者以1:1:1的方式被随机分配到3个治疗组。根据RECIST v1.1标准，A组患者每天服用80 mg奥希替尼，直至疾病进展。B组患者每天接受250 mg吉非替尼，直到中心ctDNA检测显示获得性EGFR T790M突变或他们经历了进行性疾病；然后每天用80 mg的奥希替尼治疗他们，直到疾病进展。C组每天服用250毫克吉非替尼，直到疾病进展；随后，他们每天接受80毫克的奥希替尼，直到疾病恶化。

分层因素包括EGFR突变亚型(外显子19缺失对外显子21 L858R)、脑转移(存在对不存在)和基线EGFR T790M突变状态(阳性对阴性)。

尽管对所有参加试验的患者每4周进行一次液体活检，但结果仅用于预测b组的治疗决策。

该试验的主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的奥希替尼的18个月PFS率。总体缓解率和OS是关键的次要终点。

对于、提出的分析，我们决定合并试验的B组和C组，因为这两个组探索了序贯治疗方法，并且将这些组的结果与试验的A组进行了比较预先的奥希替尼。

A组所有患者的中位年龄为68岁(范围46-87岁)，而B/C组为65岁(范围31-89岁)。A组和B/C组的大多数患者为女性(分别为56.6%和69.9%)，白种人(分别为75%和78%)，携带EGFR第19外显子缺失(66%和64%)，且从不吸烟(66%和65%)。A组中40%的患者的世界卫生组织(世卫组织)绩效状态为0，57%的患者的世卫组织绩效状态为1；B/C组的这些比率分别为48%和49%。

基于靶病变的中位肿瘤体积在A组和B/C组分别为52 mm和51 mm。A组和B/C组分别有19%和29%的患者有脑转移。

A组患者(n = 20)的后续进展治疗包括化疗(50%)、放疗(15%)、改用奥希替尼(15%)和靶向治疗(15%)。在3名接受后续靶向治疗的患者中，治疗方案包括吉非替尼、埃罗替尼(特罗凯)和奥希替尼加萨沃利替尼。对进展为arms B/C的患者(n = 81)的后续治疗包括改用奥希替尼 (82%)、靶向治疗(10%)和研究外的奥希替尼(6%)。B/C组的靶向治疗方案包括吉非替尼(n = 2)、厄洛替尼(n = 5)和阿法替尼(Gilotrifn = 1)。

其他数据显示，A组治疗的患者中位PFS为19.5个月(95% CI，14.42-26.97)，而B/C组治疗的患者中位PFS为21.39个月(95% CI，18.43-30.82)(HR，0.87；90% CI，0.60-1.26)。A组和B/C组的18个月PFS率分别为51% (95% CI，35.8%-64.5%)和61% (95% CI，49.6%-69.8%)。

在一项对EGFR突变的ctDNA清除率和PFS的探索性分析中，在4周时没有突变的A组患者(n = 25)的中位PFS为16.6个月(95% CI，12.3-26.1)，而在该时间点ctDNA检测到EGFR突变的A组患者(n = 9)的中位PFS为9.1个月(95% CI，1.2-14.6)。在B/C组中，第4周ctDNA未检测到突变的患者(n = 44)的中位PFS为10.6个月(95% CI，9.0-12.9)，而检测到突变的患者(n = 17)的中位PFS为5.0个月(95% CI，3.4-9.3)。

在第8周，A组中未检测到ctDNA突变的患者(n = 27)的中位无瘤生存期为19.8个月(95% CI，10.7-不可估计[NE])，而A组中可检测到突变的患者(n = 5)的中位无瘤生存期为13.0个月(95% CI，4.6-NE)。在B/C组中，无突变组(n = 44)和在第8周检测到突变组(n = 9)的中位PFS分别为10.1个月(95% CI，9.0-12.6)和3.6个月(95% CI，2.3-18.4)。

关于接受奥希替尼治疗的A组(n = 53)和B/C组(n = 71)患者的安全性，分别有98.1%和90.1%的患者出现至少1次任何级别的不良反应(AE)。A组和B/C组的3级或更高级别的AE发生率分别为39.6%和28.2%。此外，A组86.8%的患者和B/C组60.6%的患者出现了任何级别的治疗相关AE(TRAEs)；3级及以上TRAEs的发生率分别为7.5%和7.0%。

A组和B/C组中最常见的任何级别的TRAEs分别为腹泻(39.6%比23.9%)、皮肤干燥(37.7%比12.7%)和痤疮样皮疹(20.8%比9.9%)。A组有7.5%的患者需要减少剂量，B/C组有7.0%的患者需要减少剂量。

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