吉瑞替尼（Gilteritinib）在新诊断的FLT3突变的AML中诱导令人鼓舞的反应

根据一项1期试验(NCT02236013)的数据，吉瑞替尼(Xospata)与诱导和巩固化疗相结合，在新诊断的急性髓细胞白血病(AML)患者中产生了应答，包括FLT3突变的患者。

在血液肿瘤学会第10届年会上发表的研究结果显示，在所有可评估的AML患者(n = 78)中，综合完全缓解(CRc)率为79.7%。具体来说，CR率为54.4%，血液不完全恢复(CRi)率为21.5%，血小板不完全恢复(CRp)率为3.8%。在可评估的FLT3突变患者(n = 44)中，CRc、CR、CRi和CRp的发生率分别为90.9%、70.5%、13.6%和6.8%。

此外，总人口中每天接受至少80 mg吉瑞替尼的患者(n = 69)的中位总生存期(OS)为1176天(95% CI，661-不可估计[NE])。患有FLT3每天至少给药80 mg吉替尼的突变患者(n = 41)的中位OS为1397天(95% CI，936-NE)。的中值操作系统FLT3阴性人群(n = 26)为998天(95% CI，392-NE)。

在以下患者中，26周、1年和2年OS率分别为92.4%、82.1%和69.2%FLT3突变。这些比率分别为79.2%、75.0%和53.8%FLT3-负面人口。

吉瑞替尼联合诱导和巩固化疗在AML患者中具有良好的耐受性，无论是在总体人群中还是在FLT3“突变，在CR和OS方面观察到有利的抗白血病反应，特别是在FLT3变异的人口。

FLT3突变是AML中最常见的基因改变，发生在大约30%的患者中。FLT3ILD和点突变与复发风险增加、复发时间缩短和较差的OS相关。

2018年11月，FDA批准吉瑞替尼用于治疗患有FLT3突变—阳性复发/难治性AML.2

这项1期研究旨在评估新诊断急性髓细胞白血病患者联合应用吉瑞替尼和强化化疗的安全性、耐受性和疗效。要求新诊断为AML的患者至少年满18岁，并且ECOG表现状态为2或更低。的存在FLT3不需要突变。

关键的排除标准包括具有高危细胞遗传学的急性早幼粒细胞白血病或AML的诊断；BCR-ABL阳性白血病的存在；或活动性恶性肿瘤或骨髓增生异常综合征。

本研究的第1部分检查了吉瑞替尼的剂量递增，以确定最大耐受剂量(MTD)。缓解诱导包括3天的伊达比星和7天的阿糖胞苷，加上14天的吉瑞替尼，剂量为20 mg、40 mg、80 mg、120 mg或200 mg，在第4天至第17天给药，最多2个周期。巩固治疗包括高剂量阿糖胞苷加相同剂量的吉瑞替尼，在每个周期的前14天每天给药，最多3个周期。最后，患者每天接受维持性吉瑞替尼治疗28天，最多26个周期。

在第2部分的剂量扩大阶段登记的患者接受每日120 mg的吉瑞替尼，诱导、巩固和维持遵循与第1部分相同的治疗模式。

在本研究的第3部分中，对诱导期间的吉瑞替尼给药方案进行了修改，从化疗完成开始，从第8天到第21天。将患者分为2组，一组接受3天伊达比星和7天阿糖胞苷诱导化疗，另一组接受3天柔红霉素和7天阿糖胞苷诱导化疗。巩固和维护遵循与第1部分和第2部分相同的处理模式。

在本研究的第4部分中，患者遵循与第3部分中柔红霉素队列相同的治疗周期，除了在巩固期间连续给药达56天。

共有79名患者接受了研究药物治疗，其中78名接受了吉瑞替尼治疗。中位年龄为59岁(范围为23-77岁)，62.8%的患者为男性。体重指数和体表面积的中位数为28.4千克/平方米(范围为18.1-48.1)和2.0平方米(范围为1.1-2.8)。

此外，56.4%的患者患有FLT3突变，42.3%的患者有FLT3-ITD突变，41%的患者有FLT3野生型疾病。

额外的数据显示，在对造血干细胞移植进行审查时，所有具有非缺失值(n = 63)的参与者的中位无病生存期(DFS)为460天(95% CI，288-970)。在患有以下疾病的患者中FLT3突变(n = 40)，中位DFS为460天(95% CI，150-970)，以及FLT3-阴性人群(n = 22)的中位DFS为288天(95% CI，23-971)。

研究作者指出，蒽环类药物的选择并没有显著影响结直肠癌的发病率或毒性。此外，每天接受至少120 mg吉瑞替尼的患者获得CRc的突变清除率为FLT3整合后的itd 84.6%

吉瑞替尼的最大耐受剂量为120mg/天，78名接受吉瑞替尼治疗的患者中有15名(19.2%)出现剂量限制性毒性。不良反应(AE)导致24.4%的患者停用吉瑞替尼。

93.6%的患者报告了3级或更高级别的治疗中出现的AE(teae)。最常见的3级或更高级别的TEAEs包括发热性中性粒细胞减少症(66.7%)、血小板减少症(23.1%)、中性粒细胞减少症(21.8%)、白细胞减少症(21.8%)、血小板减少症(20.5%)、中性粒细胞减少症(17.9%)、贫血(15.4%)、肺炎(15.4%)、ALT升高(14.1%)、菌血症(11.5%)和败血症(11.5%)。

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