吉瑞替尼（Gilteritinib）显示RFS在MRD+FLT 3-突变AML移植后治疗中作为维持治疗的益处

根据BMT-CTN 1506/MORPHO试验(NCT02997202)的3期研究结果，在造血干细胞移植(HCT)后，与未检测到微小残留病的患者相比，吉瑞替尼（Gilteritinib）导致FLT3-ITD突变急性髓细胞白血病(AML)和可检测微小残留病(MRD)患者减少48%。

在2023年EHA大会上发表的研究结果显示，吉瑞替尼的风险比为0.515(95%可信区间为0.316-0.838；P = .0065)在那些有可检测MRD的患者中。吉瑞替尼组和安慰剂组的2年RFS率分别为72.4%和57.4%。

然而，当在整个研究人群中评估RFS时，与安慰剂相比，吉瑞替尼导致复发风险降低约32%(HR，0.679；95% CI，0.459-1.005；P= .0518)，未发现有统计学意义，未达到研究的主要终点。吉瑞替尼组的2年RFS率为77.2%，安慰剂组为69.9%。

数据显示，在MRD阴性疾病患者中，吉瑞替尼的RFS获益较低(P = .5750)。

患有急性髓细胞白血病的患者FLT3-ITD突变通常具有高复发风险，以及经历同种异体造血细胞移植。此外，移植前可检测到的MRD对移植后的结果有很高的预测性。虽然索拉非尼(Nexavar)经常作为移植后维持治疗使用，但它是一种适应症外的选择，并且耐受性差。

FDA于2018年11月批准了一种有效的口服FLT3抑制剂gilteritinib，用于治疗患有aFLT3通过FDA批准的测试检测到突变。监管机构同时批准了一项伴随诊断的扩大适应症，即LeukoStrat CDx FLT3突变检测，以包括与gilteritinib和detect一起使用FLT3这个病人群体中的突变。

在国际、双盲、安慰剂对照、3期MORPHO试验中，研究人员试图确定吉瑞替尼移植后治疗对以下患者是否有临床益处FLT3-itd–突变型AML，以及在这种情况下是否应该使用MRD来指导吉瑞替尼治疗。该研究是血液和骨髓移植临床试验网络国际联盟的一部分。

患有FLT3itd——在16个国家和110个中心招募的突变型AML患者，必须在仅接受1或2次诱导治疗的情况下获得形态学首次缓解，并签署同意书才有资格入选。登记后，患者抽取骨髓样本进行MRD分析，并通过两步PCR-下一代测序分析进行评估。首次缓解后1年内进行同种异体移植，允许进行任何预处理、供体或移植物抗宿主病(GVHD)预防治疗。在移植后+30和+90天，患者接受移植(中性粒细胞绝对计数≥500，血小板≥20K，不依赖输血)，需要能够口服药物，并且不能出现需要每天超过0.5 mg/kg泼尼松的2-4级急性GVHD。

接下来，356名患者随机接受每日口服120 mg的维持性吉瑞替尼或安慰剂，持续24个月。分层因素包括预处理方案强度(清髓性与降低强度)，从移植到随机化的时间(30到60天对61到90天)，以及MRD至少为10-4(登记样本中的存在与不存在)。

主要终点是RFS，次要终点是总生存率(OS)，HCT前后MRD对RFS/OS的影响，移植物对无宿主RFS (GRFS)，无事件生存率(EFS)，无复发死亡率，急性GVHD，慢性GVHD和感染发生率。

在移植前，研究者发现46%的患者有可检测的MRD (MRD4，21.1%；MRD5，15.4%；和MRD6，9.6%)。52%的患者MRD未被检测到，2%的患者未进行MRD分析。在移植后和随机分组前，19.9%的患者具有可检测的MRD6或更高水平，其中包括4.5%的患者在移植前MRD水平不可检测。

总计52.8%的吉瑞替尼组患者完成了2年的治疗，而安慰剂组为53.9%；17.4%因不良反应(AE)、复发(8.4%)、患者停药(7.3%)、死亡(4.5%)、GVHD (2.8%)和其他(6.7%)而停药。这些比率分别为5.6%、23.0%、9.6%、1.1%、3.9%和2.8%。

关于基线特征，中位年龄为53岁(范围为18-78岁)，48.5%的患者为女性。43%的患者来自北美，26%来自欧洲，31%来自亚太地区。60%的患者接受了清髓性预处理治疗，60%的患者在移植前接受了FLT3抑制剂治疗。此外，34.5%的患者有NPM1变异的疾病。移植前MRD至少为10-4在21.5%的患者中可见，MRD至少为10-6在47%的患者中观察到，移植前或移植后MRD为10-651.5%的患者达到或超过。

额外的发现显示OS的风险比为0.846 (95%可信区间为0.554-1.293；P = .4394).

不考虑研究治疗组，在移植前或移植后登记的MRD6患者的OS比MRD阴性患者更差(HR，0.514；95% CI，0.331-0.798；P = .0025).

此外，MRD状态被发现影响清髓性预处理的两个RFS(HR，0.378；95% CI，0.208-0.688；P <.001) and OS (HR, 0.426; 95% CI, 0.217-0.839; P= .0109).在MRD阳性的患者中，用吉瑞替尼进行清髓性预处理显示RFS有益(HR，0.418；95% CI，0.213-0.818；P= .0087)高于MRD阴性者(HR，1.511；95% CI，0.538-4.247；P = .4282).

此外，敏感性为10的MRD评估-6(MRD6)研究中随机分组的根除率，吉瑞替尼组为68.8%，安慰剂组为43.6%，Levi说这突出了使用的潜力FLT3——itd来指导管理这些病人。

北美亚组的患者使用吉瑞替尼的RFS也显著高于安慰剂(HR，0.397；95% CI，0.215-0.733；P= .0022)，但这在来自欧洲的人群中没有观察到(HR，1.424；95% CI，0.672-3.016；P = .3537)或亚太地区/世界其他地区(HR，0.807；95% CI，0.378-1.724；P = .5801).

Levis指出，北美的患者也比欧洲和亚太/世界其他地区的患者平均早26天进入移植，移植前接受的化疗疗程更少，并且更有可能在移植前接受FLT3抑制剂治疗(分别为93.5%和36.6%)。

吉瑞替尼的RFS益处在可检测的MRD水平上均可见(10-4从慢性肾功能衰竭随机分组时，心率0.23；10-6CRF，HR，0.04)和之前使用FLT3抑制剂(HR，0.60)。清髓性预处理治疗与OS改善和低强度预处理相关(HR，0.529；95% CI，0.346-0.808；P= .0027)并且不考虑MRD状态(MRD阳性:HR，0.562；95% CI，0.331-0.955；P= .0307;MRD阴性:HR，0.423；95%可信区间0.205-0.873；P = .0164)

关于安全性，与安慰剂组相比，吉瑞替尼组的3级或以上治疗相关不良事件较高，分别为61.2%和25.4%，3级或以上治疗出现的感染也较高(分别为32.6%和21.5%)。吉瑞替尼组的3级或以上骨髓抑制(24.7%)高于安慰剂组(7.9%)，血小板计数降低(分别为15.2%和5.6%)、贫血(6.2%和1.7%)、丙氨酸转氨酶升高(3.4%和2.2%)和肌酸磷酸激酶升高(6.7%和0%)。

与安慰剂组(分别为6.8%和7.9%)相比，吉瑞替尼组还出现了更多的治疗相关剂量中断(18.0%)和治疗相关停药(15.2%)。

虽然正在继续对3期MORPHO试验的完整数据集进行全面评估，但这些数据探索了gilteritinib在维持环境中的潜力。患有急性髓细胞白血病的患者FLT3-ITD突变通常面临比其他突变更差结果，并限制了未满足需求的后HSCT治疗选择。

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