XL092加阿替利珠单抗与瑞戈非尼/瑞格菲尼（Regorafenib）在MSS/MSI-低mCRC中的对比研究

作为3期STELLAR-303试验(NCT05425940)的一部分，正在对患有微卫星稳定(MSS)或微卫星不稳定-低(MSI-L)转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行由XL092和阿替利珠单抗组成的联合方案的安全性和有效性与瑞戈非尼/瑞格菲尼（Regorafenib）单药治疗的安全性和有效性进行比较。

虽然多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR) mCRC患者，但只有大约5%的mCRC患者具有MSI-H状态，这表明需要未得到满足。来自先前1/2期试验的数据表明，当免疫检查点抑制剂与VEGFR2 TKIs配对时，它们在没有MSI-H或dMMR肿瘤的mCRC患者中具有活性。

新型TKI XL 092靶向MET、VEGFR2和TAM激酶AXL和MER，它们与肿瘤生长、转移、血管生成和免疫抑制有关。该药物具有相对较短的半衰期，约为16至22小时，这可能使其成为一种有利的每日一次给药方案，可对其进行修改以确保耐受性。

先前报告的1期剂量递增试验数据(NCT03845166)确定，当与阿替利珠单抗联合使用时，XL092的2期推荐剂量为100 mg。该组合显示了可控制的安全性，并在实体瘤患者中产生反应。

3期研究的其他入选标准包括至少18岁，经组织学证实肾素血管紧张素系统变异的或肾素血管紧张素系统结肠或直肠的野生型腺癌，以及根据RECIST v1.1标准可测量的疾病。还要求患者的ECOG表现状态为0或1，已在SOC治疗中取得进展或对SOC治疗难治，并且在治疗期间或在完成最近SOC治疗后3个月内取得进展。

排除患有MSI-H或dMMR mCRC的患者；之前接受过XL092、瑞戈非尼/瑞格菲尼、TAS-102或PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的治疗；随机分组后2周内用TKI治疗；随机化前3周内接受任何抗癌抗体治疗、全身化疗或激素抗癌治疗；随机分组后3周内接受贝伐单抗(阿瓦斯丁)治疗；或随机分组后4周内进行放射治疗或2周内进行骨转移放射治疗。患者也不能有未受控制的、显著的并发或近期疾病。

这项全球性、开放性、随机试验预计将招募约600名患者，其中包括400名患有以下疾病的患者肾素血管紧张素系统野生型疾病和200名患有肾素血管紧张素系统变异的疾病。参与者将以1:1的方式随机分配，每3周接受100 mg口服XL092加1200 mg静脉注射阿替利珠单抗，或在每个28天周期的前21天每天接受160 mg口服瑞戈非尼/瑞格菲尼。患者将根据地理区域(亚洲与其他)、肝转移(是与否)和肾素血管紧张素系统状态(突变型对野生型)。

该试验的主要终点将是全随机试验中的总生存期(OS)肾素血管紧张素系统野生型种群。次要终点包括研究者根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期、总体缓解率和缓解持续时间，以及全随机研究中OS和肿瘤标志物的变化。肾素血管紧张素系统野生型，和肾素血管紧张素系统变异种群。其他终点将评估安全性、生活质量(QOL)、生物标志物变化、药代动力学、阿替利珠单抗的免疫原性和医疗保健利用。

患者将在基线时接受CT扫描和MRI，然后在前49周每8周接受一次，之后每12周接受一次。安全性评估将包括不良反应(AE)评估，由美国国家癌症研究所不良事件通用技术标准v5.0定义。

生物标记和肿瘤标记评估将来自新鲜的肿瘤组织样本。循环肿瘤DNA血浆样品将在第9周收集，然后每8周至第49周收集，此后每12周收集。将收集血样，以进一步为药代动力学和免疫原性评估提供信息。QOL将在研究开始前的第4周和第7周进行评估，然后按照与放射影像评估相同的时间表进行评估。

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