瑞博西尼（Ribociclib）/氟维司群（Fulvestrant）联合方案改善转移性乳腺癌的PFS

根据之前在2022年ASCO年会上提出的2期维持试验(NCT02632045)的研究结果，与激素受体(HR)阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的安慰剂加转换内分泌治疗相比，瑞博西尼（Ribociclib）加转换内分泌治疗诱导了具有统计学意义的无进展生存期(PFS)获益，该研究结果现发表在《临床肿瘤学杂志》上。

在中位数为18.2个月的随访中(四分位数范围，10.1-28.8)，ribociclib组的中位PFS为5.29个月(95% CI，3.02-8.12)，而安慰剂组为2.76个月(95% CI，2.66-3.25)(HR，0.57；95% CI，0.39-0.85；P = .006)。ribociclib和安慰剂的6个月PFS率分别为41.2% (95% CI，27.8%-54.6%)和23.9% (95% CI，12.8%-35%)，12个月PFS率分别为24.6% (95% CI，12.5%-36.7%)和7.4% (95% CI，0.4%-14.3%)。

此前，临床试验，如3期MONALEESA-2研究(NCT01958021)显示，ribociclib联合内分泌治疗(在本例中为来曲唑)可使未暴露于CDK4/6抑制剂的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总体生存期(OS)受益。2在MONALEESA-2中，ribociclib组的中位OS为63.9个月(95% CI，52.4-71.0)，而ribociclib组为51.4个月(95% CI，52.4-71.0)。

维持治疗119名HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，这些患者在内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的联合治疗下取得进展。合格的患者包括至少18岁的患有组织学或细胞学确诊疾病的女性和男性患者。此外，患者需要具有0或1的ECOG表现状态(PS ),可测量或不可测量的疾病，心电图上不高于450 ms的基线校正QT间期，以及正常的骨髓和器官功能。患者可能已经接受过1次转移性乳腺癌化疗，并且必须在开始研究治疗前至少14天完成任何全身性抗癌治疗或放疗。然而，在完成以前的内分泌治疗或CDK4/6抑制剂和研究治疗开始之间不需要洗脱期。先前治疗过的无症状脑转移患者，如果停用皮质类固醇，并且在最终治疗结束后至少4周内临床稳定，则符合条件。

一旦入选，患者从他们在入选前使用的内分泌疗法切换到另一种内分泌疗法，氟维司群(法洛司)或依西美坦，并被随机分配为1:1同时接受600 mg的ribociclib，每天一次，连续21天和7天停用或安慰剂。之前接受过氟维司群治疗的患者每天接受一次25 mg的依西美坦治疗。之前接受依西美坦治疗的患者在第1周期的第1天和第15天以及之后每4周的第1天接受500 mg的肌内注射氟维司群。鼓励以前没有氟维司群或依西美坦暴露的患者接受氟维司群。

该试验的主要终点是PFS，次要终点包括根据RECIST v1.1标准的总体缓解率(ORR)；临床受益率(CBR)，定义为随机化后至少24周内出现确认的完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定的患者比例；不良反应；和血液标记，例如循环肿瘤DNA (ctDNA)检测。

在数据截止日，8名患者仍在ribociclib组接受治疗，1名患者仍在安慰剂组接受治疗。除1名患者外，所有患者均为女性，ribociclib组患者的中位年龄为59岁(四分位间距，52-65岁)，安慰剂组患者的中位年龄为55岁(四分位间距，48-67岁)。总的来说，65.4% (n = 78)的患者ECOG PS为0。

在随机分组的患者中，分别有86.5% (n = 103)、11.7% (n = 14)和1.7% (n = 2)的患者之前接受过CDK4/6抑制治疗转移性乳腺癌，分别使用了palbociclib、ribociclib和abemaciclib。在ribociclib和安慰剂组中，先前CDK4/6抑制的中位持续时间分别为15.5个月(四分位间距，11.9-21)和17个月(四分位间距，11-23.5)。此外，两组中67.2% (n = 80)的患者接受了他们以前的CDK4/6抑制剂超过12个月，5.9% (n = 7)的患者在他们以前的CDK4/6抑制剂进展后接受了干预性系统治疗，9.2% (n = 11)的患者接受了转移性乳腺癌化疗。值得注意的是，ribociclib组中35% (n = 21)的患者有新发转移性乳腺癌，而安慰剂组中有54.2% (n = 32)的患者有新发转移性乳腺癌。

总的来说，83.2% (n = 99)的患者接受氟维司群作为他们的开关内分泌治疗。探索性分析表明，接受ribociclib联合氟维司群的患者中位无瘤生存期为5.29个月(95% CI，2.96-8.12)，而接受安慰剂联合氟维司群的患者中位无瘤生存期为2.76个月(95% CI，2.66-3.25)(HR，0.60；95% CI，0.39-0.94)。研究人员还观察到，接受依西美坦作为转换内分泌治疗(n = 20)加核糖昔布的患者与接受依西美坦加安慰剂的患者相比，PFS获益(HR，0.41；95% CI，0.14-1.24)，尽管作者指出了这种小样本量的局限性。

研究人员测试了每个基线属性之间的双向相互作用，以确定亚组内的干预效果。值得注意的是先前CDK4/6抑制持续时间的风险比，对于先前接受CDK4/6抑制长达12个月的患者，其为0.36 (95% CI，0.17-0.74)，对于先前接受CDK4/6抑制超过12个月的患者，其为0.76 (95% CI，0.47-1.24)，两者都有利于ribociclib加内分泌治疗(P = .035).此外，之前接受帕博昔利治疗的患者和之前接受核糖昔利治疗的患者之间的风险比相似，分别为0.58 (95% CI，0.38-0.90)和0.50 (95% CI，0.15-1.70)(P = .805)，两者都支持ribociclib加内分泌治疗，尽管先前ribociclib的估计是基于一个小的队列。

额外的结果表明，在患有可测量疾病的70名患者中，ribociclib组的ORR为20%，安慰剂组的ORR为11%P = .51).ribociclib组的两名患者获得了CR，所有其他反应均为PRs。

ribociclib组的CBR为43%,而安慰剂组为25%(P = .06).

总共有78名接受氟维司群作为其转换内分泌治疗的患者在随机分组时具有可评估的ctDNA。在这些患者中，42.3% (n = 33)有可检测的ESR1突变，大多数是D538G和Y537S突变。这些患者中总共有21.1% (n = 7)两种突变都有。

在患有ESR1突变，包括共发生突变p5330.3% (n = 10)的患者出现突变，CCND124.2% (n = 8)的患者出现变化，PIK3CA21.2% (n = 7)的患者出现突变，以及FGFR118.2% (n = 6)的患者出现改变。在没有ESR1突变，2%和6%CCND1和FGFR1扩增，分别。

在接受氟维司群作为开关内分泌治疗的患者中，至少1个基线ctDNA突变的存在是预后的。没有可检测的患者ESR1与接受氟维司群加安慰剂的突变患者相比，接受氟维司群加ribociclib的突变患者获得了PFS益处(HR，0.30；95% CI，0.15-0.62)。24名患者中无一人在核糖核酸臂中没有检测到ESR1突变已经CCND1和/或FGFR1扩增。

可检测的患者ESR1接受氟维司群治疗的突变在ribociclib组和安慰剂组有相似的PFS结果(HR，1.22；95% CI，0.59-2.49)。ribociclib组的患者中ESR1突变(n = 18)，50% (n = 9)CCND1和/或FGFR1扩增。类似的结果被观察到ESR1Y537S突变(n = 20)从该分析中去除。这PIK3CA与安慰剂加氟维司群相比，接受ribociclib加氟维司群的突变人群没有经历PFS获益，尽管这是一个使用小队列的探索性分析。

总的来说，在ribociclib组(n = 60)中分别有71.7%、38.3%和1.7%的患者，在安慰剂组(n = 59)中分别有15.3%、0%和1.7%的患者出现了全级、3级和4级中性粒细胞减少症。没有发生其他4级AE。

在ribociclib组观察到的其他AE包括贫血(全级，23.3%；3级，1.7%)，血小板减少症(25%；0%)，丙氨酸转氨酶升高(ALT16.7%;0%)、脱发(3.3%；0%)、厌食(10%；0%)，天冬氨酸转移酶升高(AST25%;1.7%)、咳嗽(3.3%；0%)、腹泻(15%；0%)，QTc延长(13.3%；1.7%)、疲劳(33%；2%)、头痛(8.3%；0%)、潮热(5%；0%)、感染(10%；5%)、肺炎(3.3%、1.7%)、皮疹(3.3%；0%)、血栓栓塞事件(1.7%；1.7%)，以及呕吐(15%；0%).安慰剂组观察到的其他AE包括贫血(全级，22%；3级，1.7%)，血小板减少症(5.1%；0%)，ALT升高(20.3%；1.7%)、脱发(3.4%；0%)、厌食(11.9%；0%)，AST升高(28.8%；6.8%)、便秘(8.5%；0%)、咳嗽(1.7%；0%)、腹泻(10.2%；0%)，QTc延长(3.4%；0%)、疲劳(32.2%；0%)、头痛(10.2%；0%)、潮热(3.4%；0%)、感染(5.1%；0%)、皮疹(5.1%；0%)、血栓栓塞事件(3.4%；1.7%)，以及呕吐(5.1%；0%).

在ribociclib组53%的患者和安慰剂组20%的患者中观察到由于AE导致的剂量中断。由于AE导致的剂量减少发生在25%的ribociclib组和8.5%的安慰剂组。三例治疗相关死亡发生在每组各1例肺炎患者中，无发热或中性粒细胞减少，1例ribociclib组患者出现败血症、中性粒细胞减少和疾病进展。

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