BLU-945在临床前EGFR+肺癌模型中引发了强有力的临床活性

BLU-945，一种研究性的精确治疗，在三重突变的多个临床前模型中引发了强烈的抗肿瘤活性EGFR。根据2020年ESMO虚拟大会上展示的结果，呈阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

此外，发现显示BLU-945有效地和选择性地抑制三重突变体EGFR，带有最常见的标准靶抗性突变EGFR-靶向治疗，包括第三代EGFR·TKI·奥希替尼(Tagrisso)。具体来说，BLU-945抑制三突变体EGFR具有亚纳摩尔级的效力，并且还显示出超过野生型900倍的选择性EGFR加上整体的染色体选择性。

根据BLU-945的开发者蓝图医药的说法，存在对能够解决这种肿瘤耐药性的新疗法的未满足的需求。例如，C797S是奥希替尼最常见的靶向耐药机制。

BLU-945是第四代EGFR TKI，能有效抑制三重突变EGFR其包含活化的L858R或外显子19缺失突变，加上获得性T790M和C797S突变，并对野生型具有选择性EGFR还有激酶。发现BLU-945在3微米的浓度下抑制1%的激酶超过90%,并且选择性分布使得组合能够覆盖广泛的耐药机制。

在虚拟海报展示中2020年ESMO虚拟国会研究人员指出，EGFR TKI的设计目标是继一线第一代EGFR TKI和二线奥西默提尼之后的三突变模型，而第二个第四代EGFR TKI的目标是双突变模型EGFR一线奥希替尼的患者。在外显子10缺失/T790M/C797S突变和L858R/T790M/C797S突变驱动的Ba/F3细胞系模型中，BLU-945也抑制EGFR途径。

额外的数据表明，口服BLU-945具有抗肿瘤活性EGFR-正极/T790M和EGFR-阳性/T790M/C797S-驱动的癌症。该药物导致NCI-H1975非小细胞肺癌CDX (L858R/T790M)模型(类似于共价奥希替尼)和奥希替尼耐药Ba/F3 CDX(外显子19缺失/T790M/C797S)模型中的肿瘤显著消退。

单一药物BLU-945在多细胞系来源和患者来源的三突变体异种移植物(PDX)模型中也产生了强大的抗肿瘤活性EGFRNSCLC。此外，BLU-945联合奥希替尼或吉非替尼(易瑞沙)治疗与三突变体中的显著肿瘤消退相关EGFR非小细胞肺癌PDX模型，其来源于在5次先前治疗后患有进行性疾病的患者。还发现该新型药物在NCI-H1975 L858R/T790M-luc颅内模型中具有高度活性，这表明当口服给药时其具有颅内活性。

BLU-945还与吉非替尼和第三代EGFR·TKI·奥希替尼联合使用。这些数据表明，与BLU-945单药相比，这些组合在急性胰腺炎中均具有增强的抗肿瘤活性EGFR-阳性/T790M/C797S驱动的PDX模型，研究者注意到该模型提示了在临床环境中单一疗法和联合疗法的潜力。

基于这些发现，BLU-945将在药物开发方面取得进展，并作为单一药物进行测试，以及与其他治疗方法联合用于治疗对奥希替尼耐药的患者EGFR-非小细胞肺癌阳性。蓝图医药表示，它计划在2021年上半年启动BLU-945的国际剂量递增1期试验。

此外，该公司补充说，它预计将提名一个针对双突变体的大脑渗透开发候选人EGFR携带激活L858R或外显子19缺失突变，以及获得性C797S突变，2020年第四季度。这种候选药物有望作为单一疗法或与BLU-945联合使用。

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