阿西米尼单药治疗新诊断慢性粒细胞白血病慢性期的显著成效

　　随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，特别是那些靶向BCR::ABL1的药物，慢性粒细胞白血病（CML）患者的生存期已接近普通人群。对于新诊断为慢性期（CP）的CML患者，多种ATP竞争性的TKI被批准作为一线（1L）治疗药物，其中包括第一代的伊马替尼和第二代的博舒替尼、达沙替尼及尼罗替尼。尽管这些药物都通过相同的机制起作用，但它们的靶标特征、分子反应（MR）率及安全性却各有千秋。第二代TKI在缓解率上虽相仿，但都优于伊马替尼，5年主要分子缓解（MMR；BCR::ABL1 IS ≤0.1%）率分别介于74%至77%与60%至65%之间。然而，即便采用了这些治疗方法，仍有大约35%至40%的患者在5年内需要改变治疗方案。

　　阿西米尼是一种新颖的BCR::ABL1抑制剂，其独特之处在于专门作用于ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP），这为其带来了全新的作用机制。与ATP竞争性TKI不同，后者因靶向高度相似的ATP结合位点而可能抑制其他激酶；阿西米尼则对ABL激酶显示出高度的特异性。鉴于其他蛋白质的肉豆蔻酰口袋结构差异显著，阿西米尼与它们的结合可能性极低。

　　阿西米尼在多项临床试验中表现出了令人瞩目的疗效和安全性。在一项涉及先前接受过两种TKI治疗的CML-CP患者的III期临床试验，以及另一项面向CML-CP/加速期患者的I期临床试验中（无论是否携带T315I突变，且接受过≥2次或≥1次的前TKI治疗），阿西米尼均显示出良好的治疗效果。在I期首次人体剂量探索研究中，对于无BCR::ABL1 T315I突变的CML-CP患者，6个月和12个月内的MMR率分别达到了37%和48%。虽然所有参与研究的患者都至少经历了一次不良事件（AE），但最常见的AE如疲劳、头痛和脂肪酶水平升高，并未对治疗构成重大障碍。研究的中位随访时间为59周，仅有22%的患者终止了研究，其中因AE而终止的患者比例更低，仅为6%。

　　在关键的III期ASCEMBL研究中，与每日一次500mg的博舒替尼相比，40mg每日两次的阿西米尼治疗方案在第24周和第96周时产生了更高的MMR率。更值得一提的是，使用阿西米尼的患者中有更多人达到了深度分子缓解；具体而言，在第96周时，分别有17.2%和10.8%的阿西米尼组患者达到了分子缓解4（MR 4；BCR::ABL1 IS ≤0.01%）和分子缓解4.5（BCR::ABL1 IS ≤0.0032%），而这一比例在接受博舒替尼治疗的患者中分别为10.5%和5.3%。在安全性方面，虽然阿西米尼组中有89.7%的患者经历了至少一次AE，但最常见的AE如血小板减少症、中性粒细胞减少症和头痛，大多数都是可控的。相比之下，博舒替尼组的患者经历的AE更为频繁和严重。值得注意的是，因AE而中止治疗的患者比例在阿西米尼组中仅为7.7%，远低于博舒替尼组的26.3%。

　　基于这些令人鼓舞的研究结果，阿西米尼于2021年获得了美国FDA的批准，并作为新的治疗选择被纳入了国家综合癌症网络指南。对于费城染色体阳性的成人CML-CP患者，推荐的剂量为40mg每日两次或80mg每日一次；而对于那些携带T315I突变且之前接受过至少两种TKI治疗的患者，则推荐每日两次、每次200mg的剂量。

　　值得一提的是，阿西米尼的仿制药已由老挝的Lucius制药公司生产并在老挝上市，这无疑将为更多患者提供更为经济的治疗选择。

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