KRAS G12C突变型肺癌中与序贯抗程序性细胞死亡（配体）1 和 sotorasib索托拉西布Lumakras 治疗相关的严重肝毒性和非肝脏不良事件

　　序贯使用抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抗体，随后进行KRAS G12C抑制剂sotorasib索托拉西布Lumakras的小规模靶向治疗，可能增加非小细胞肺癌(NSCLC)患者不良事件(AE)的发生率。特别是，sotorasib索托拉西布Lumakras与抗PD-(L)1药物的联合或顺序使用可能诱发严重的免疫介导性肝毒性。本研究旨在深入探讨序贯使用抗PD-(L)1药物和sotorasib索托拉西布Lumakras是否会加剧肝毒性及其他不良事件的风险。

　　本研究为一项在法国16个医疗中心进行的多中心回顾性研究，研究对象为连续接受治疗的晚期KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者。通过审查患者病历，我们依据美国国家癌症研究所不良事件通用分类标准（版本5.0）来确定与sotorasib索托拉西布Lumakras相关的不良事件。其中，3级及以上的不良事件被定义为严重不良事件。序列组包括在sotorasib索托拉西布Lumakras治疗前最后接受抗PD-(L)1治疗的患者，而对照组则包括在sotorasib索托拉西布Lumakras治疗前未接受抗PD-(L)1作为最后一线治疗的患者。

　　研究共纳入102名接受sotorasib索托拉西布Lumakras治疗的患者，其中序列组48人（占47%），对照组54人（占53%）。值得注意的是，对照组中有87%的患者在sotorasib索托拉西布Lumakras治疗前曾接受抗PD-(L)1治疗，并可能接受过其他治疗方案；另有13名患者在任何时间点都未接受过抗PD-(L)1治疗。相较于对照组，序列组中sotorasib索托拉西布Lumakras相关的严重不良事件发生率显著升高（50% vs 13%, p < 0.001）。在序列组中，有24名患者（占48名患者的50%）出现严重的sotorasib索托拉西布Lumakras相关不良事件，其中16人（67%）经历了严重的sotorasib索托拉西布Lumakras相关肝毒性。相较于对照组，序列组中严重的sotorasib索托拉西布Lumakras相关肝毒性事件发生率高三倍（33% vs 11%, p = 0.006）。研究中未报告与sotorasib索托拉西布Lumakras相关的致命性肝毒性事件。此外，序列组中非肝脏的严重sotorasib索托拉西布Lumakras相关不良事件发生率也显著高于对照组（27% vs 4%, p < 0.001）。进一步分析显示，严重的sotorasib索托拉西布Lumakras相关不良事件多发生在开始sotorasib索托拉西布Lumakras治疗前30天内接受过最后一次抗PD-(L)1输注的患者中。

　　综上所述，序贯使用抗PD-(L)1药物和sotorasib索托拉西布Lumakras与严重的sotorasib索托拉西布Lumakras相关肝毒性和非肝脏不良事件的风险显著增加相关。基于上述发现，我们建议在最后一次抗PD-(L)1输注后的30天内避免开始使用sotorasib索托拉西布Lumakras。

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