阿西米尼在治疗ABL激酶抑制剂失效后的慢性粒细胞白血病中的应用，Asciminib

　　阿西米尼Asciminib，作为一种变构抑制剂，能够特异性地结合BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位点，其独特机制在于可以将BCR-ABL1锁定为非活性构象，这一机制与其他所有ABL激酶抑制剂截然不同。值得注意的是，阿西米尼Asciminib不仅能针对天然BCR-ABL1，还能作用于突变的BCR-ABL1，包括难以对付的T315I守门人突变体。然而，关于阿西米尼Asciminib在费城染色体阳性白血病患者中的安全性和抗白血病效果，目前尚缺乏深入了解。

　　为了探索这些问题，我们进行了一项1期剂量递增研究，共招募了141名处于慢性期的患者和9名处于加速期的慢性粒细胞白血病（CML）患者。这些患者均对至少两种先前的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生了耐药性或出现无法接受的副作用。研究的主要目标是确定阿西米尼Asciminib的最大耐受剂量或推荐剂量。阿西米尼Asciminib以每天一次或两次的频率进行给药，剂量范围从10mg到200mg。患者的中位随访时间为14个月。

　　参与研究的患者之前已经历过大量的治疗；在150名患者中，有105名（占70%）曾接受过至少三种TKI的治疗。在研究过程中，我们并未观察到阿西米尼Asciminib的最大耐受剂量。对于慢性期CML患者，92%（34名）出现血液学复发的患者实现了完全血液学缓解；而在基线时未获得完全细胞遗传学反应的患者中，有54%（31名）最终获得了该反应。在可评估的患者中，有48%在12个月内达到或维持了主要分子缓解，其中被认为对普纳替尼具有耐药性或出现不可接受的副作用的患者中，有57%（8/14）达到了这一目标。特别值得一提的是，在基线时携带T315I突变的患者中，有28%（5名）在12个月内实现或维持了主要分子缓解。临床反应的持久性也令人印象深刻，44名患者中有40名维持了主要分子学反应。

　　在安全性方面，剂量限制性毒性作用主要包括脂肪酶水平的无症状升高和临床胰腺炎。常见的不良事件有疲劳、头痛、关节痛、高血压和血小板减少。

　　综上所述，阿西米尼Asciminib对于经过多次治疗且对TKI产生耐药性或出现不可接受的副作用的CML患者显示出显著疗效，这包括对普纳替尼治疗失败且携带T315I突变的患者。

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