考比替尼联合化疗作为一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的效果研究

　　转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）对标准化疗的耐药性与丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路的上调密切相关。考比替尼（Cobimetinib）作为一种MAPK/细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，有望增加对紫杉烷类和程序性死亡配体1抑制剂的敏感性。本研究旨在评估考比替尼联合化疗（可选联合阿替利珠单抗）作为一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。

　　研究纳入了年龄≥18岁的局部晚期或mTNBC患者。在安全磨合后，队列I中的患者按1:1的比例随机分配至考比替尼（60mg，每个28天周期的D3-D23）或安慰剂组，并同时接受紫杉醇（80mg/m²，D1、8和15）治疗。其他患者也被随机（1:1）分配至队列II或III，分别接受考比替尼联合阿替利珠单抗（840mg，D1和D15）和紫杉醇（队列II）或白蛋白结合型紫杉醇（队列III，100mg/m²，D1、D8和D15）的治疗。研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）（队列I）和确认的客观缓解率（ORR）（队列II/III）。同时，还评估了治疗的安全性和耐受性。

　　在扩展阶段的研究中，队列I中考比替尼/紫杉醇组的中位PFS为5.5个月，而安慰剂/紫杉醇组为3.8个月（风险比0.73；95%置信区间（CI）0.43-1.24；P=0.25）。在队列I中，考比替尼/紫杉醇组的ORR为38.3%（95%CI 24.40-52.20），安慰剂/紫杉醇组的ORR为20.9%（95%CI 8.77-33.09）。队列II和III的ORR分别为34.4%（95%CI 18.57-53.19）和29.0%（95%CI 14.22-48.04）。腹泻是所有队列中最常见的≥3级不良事件。

　　尽管观察到数值上的非显著增加趋势，但在紫杉醇中添加考比替尼并未导致PFS或ORR的统计上显著增加。同时，考比替尼联合阿替利珠单抗和紫杉烷的治疗方案也并未增加ORR。尽管如此，这一研究仍揭示了MEK抑制剂、化疗和免疫疗法组合在这一难治人群中的潜在活性。

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