塞瑞替尼在ALK重排非小细胞肺癌患者中的活性和安全性评估

　　ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）对克唑替尼Crizotinib等ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK抑制剂）敏感，但耐药性问题常常出现，且通常伴随脑部疾病的进展。塞瑞替尼在体外实验中显示出比克唑替尼Crizotinib更强的ALK抑制活性，且能够穿透血脑屏障，在克唑替尼Crizotinib耐药性疾病患者中已显示出临床反应。本研究旨在评估塞瑞替尼在ALK抑制剂预处理和未接受ALK抑制剂治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者中的全身活性。

　　研究纳入了患有ALK重排的局部晚期或转移性癌症患者，这些患者在接受标准治疗（或不存在有效的标准治疗）后病情仍出现进展，且基线时至少有一个可测量的病变。主要目标（确定最大耐受剂量）已在此前报道。这项更新的分析包括了所有在剂量递增和扩展阶段以推荐剂量750mg/天口服塞瑞替尼的ALK重排非小细胞肺癌患者。本研究报告了总体反应率、反应持续时间和无进展生存期的次要结果，对所有接受至少一剂750毫克塞瑞替尼的患者进行了详细分析。

　　研究共纳入255名患者，其中246名患者患有ALK重排非小细胞肺癌并接受了至少一剂塞瑞替尼750毫克/天的治疗。中位随访时间为11.1个月（IQR 6.7-15.2），147名（60%）患者已停止治疗，其中98名（40%）因疾病进展而停止治疗。在未接受过ALK抑制剂治疗的83名患者中，有60名（72%[95% CI 61-82]）获得了总体缓解；而在接受过ALK抑制剂治疗的163名患者中，有92名（56%[49-64]）获得了总体缓解。

　　未使用过ALK抑制剂的患者的中位缓解持续时间为17.0个月（95% CI 11.3-不可估计[NE]），而接受过ALK抑制剂治疗的患者的中位缓解持续时间为8.3个月（6.8-9.7）。在未接受过ALK抑制剂治疗的患者中，中位无进展生存期为18.4个月（95% CI 11.1-NE），而在接受过ALK抑制剂治疗的患者中，中位无进展生存期为6.9个月（5.6-8.7）。

　　对于94名回顾性确诊脑转移且至少进行过一次基线后MRI或CT肿瘤评估的患者，未接受过ALK抑制剂治疗的19名患者中，有15名（79%[95% CI 54-94]）报告颅内疾病得到控制。在这94名患者中，有11名患者存在可测量的脑部病变且之前未接受过脑部放疗，其中6名患者实现了部分颅内缓解。

　　在安全性方面，246名患者中有117名（48%）发生了严重不良事件。最常见的3-4级实验室异常是丙氨酸转氨酶升高（73例[30%]患者）和天冬氨酸转氨酶升高（25例[10%]）。最常见的3-4级非实验室不良事件是腹泻和恶心，这两种事件均发生在15名（6%）患者中。研究期间有两例治疗期间死亡被认为与研究药物有关，其中一例因间质性肺疾病导致，另一例则因感染和缺血性肝炎引起的多器官衰竭所致。

　　综上所述，塞瑞替尼在治疗ALK重排非小细胞肺癌患者中显示出持久的全身反应以及显著的颅内活性，无论患者是否接受过克唑替尼Crizotinib或其他ALK抑制剂的治疗。这些结果支持了塞瑞替尼在该患者群体中的临床益处。

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