阿来替尼Alectinib对克唑替尼Crizotinib耐药的ALK重排非小细胞肺癌患者的全身性疾病和脑转移的安全性和效果研究

　　非小细胞肺癌（NSCLC）伴ALK重排的患者在接受ALK抑制剂克唑替尼Crizotinib治疗时，通常能获得8-11个月的无进展生存期。然而，耐药性的产生是一个不可避免的问题，而大脑是常见的疾病进展部位。因此，迫切需要寻找更有效、具有持续可证明的中枢神经系统活性和良好耐受性的ALK抑制剂。阿来替尼Alectinib作为一种新型、高选择性、强效的ALK抑制剂，已在未接受克唑替尼Crizotinib治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者中显示出显著的临床活性。本研究旨在评估阿来替尼Alectinib对克唑替尼Crizotinib耐药或不耐受的患者的效果。

　　研究招募了接受克唑替尼Crizotinib治疗后病情进展或不耐受的ALK重排非小细胞肺癌患者。在研究的剂量递增部分（第1阶段）期间，给予了患者不同口服剂量的阿来替尼Alectinib（300-900mg，每天两次），以确定第2阶段的推荐剂量。

　　共有47名患者入组。研究结果显示，阿来替尼Alectinib的耐受性良好，最常见的不良事件包括疲劳（14例[30%]；均为1-2级）、肌痛（8例[17%]；均为1-2级）和外周水肿（7例[15%]；其中1例[2%]为3级）。在每天两次接受900mg阿来替尼Alectinib治疗的队列中，有两名患者记录了剂量限制性毒性反应；一名患者患有3级头痛，另一名患者患有3级中性粒细胞减少症。最常见的3-4级不良事件是γ-谷氨酰转肽酶水平升高（2例[4%]）、中性粒细胞数量减少（2例[4%]）和低磷酸盐血症（2例[4%]）。有3名患者报告了4项与阿来替尼Alectinib无关的4级严重不良事件，包括急性肾功能衰竭、胸腔积液和心包积液以及脑转移。

　　在数据截止时（中位随访126天[IQR 84-217]），可以评估44名患者的活动情况。其中，24名患者（55%）出现研究者评估的客观缓解，包括1名患者（2%）获得确认的完全缓解，14名患者（32%）获得确认的部分缓解，以及9名患者（20%）获得未经证实的部分缓解。另有16名（36%）患者病情稳定；其余4人（9%）患有进行性疾病。值得注意的是，在21名基线时患有中枢神经系统转移的患者中，11名（52%）有客观缓解；其中6名（29%）做出了完整答复（3名未经确认），5名（24%）做出了部分答复（1名未经确认）；8名（38%）患者病情稳定，其余2名（10%）病情进展。

　　药代动力学数据表明，多次剂量阿来替尼Alectinib（300-600mg，每天两次）后的平均暴露量（AUC0-10）呈剂量依赖性。基于活性、耐受性和药代动力学数据，研究选择阿来替尼Alectinib600mg每天两次作为2期的推荐剂量。

　　综上所述，阿来替尼Alectinib对克唑替尼Crizotinib耐药的ALK重排非小细胞肺癌患者（包括中枢神经系统转移患者）具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。这一研究结果为阿来替尼Alectinib在临床实践中的应用提供了有力的支持。

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