考比替尼与ERK1/2抑制剂GDC-0994联合治疗晚期实体瘤的效果评估

　　在一项针对局部晚期或转移性实体瘤患者的Ib期试验中，评估了考比替尼（Cobimetinib，MEK抑制剂）与GDC-0994（ERK抑制剂）联合治疗的效果。该试验采用了两个28天的给药方案，但遗憾的是，这两种方案的联合用药并未表现出良好的耐受性。

　　具体来说，在A组中，患者每日同时接受考比替尼和GDC-0994的治疗，持续21天。然而，由于累积的1-2级毒性，考比替尼的剂量不得不进行减少。在B组中，患者以28天为一个周期间歇性服用考比替尼，同时每天服用GDC-0994，持续21天。但遗憾的是，这种给药方案下，GDC-0994和考比替尼的剂量增加是无法耐受的，患者出现了3级剂量限制性心肌梗死和皮疹毒性。

　　尽管药代动力学数据显示，考比替尼和GDC-0994联合用药的药代动力学参数与之前单药治疗研究中观察到的相似，没有药物相互作用的证据。且通过18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描观察周期1的代谢反应，但这并不能预测RECIST 1.1测量的结果。

　　在此次试验中，共有24名患者入组。总体而言，七名患者获得了疾病稳定（SD）的最佳总体缓解，一名胰腺腺癌患者获得了未经证实的部分缓解。然而，MEK和ERK抑制的安全性表现出典型的MAPK抑制剂相关不良事件（AE）。两种给药方案都无法充分管理重叠的AE和累积毒性，这限制了这种组合疗法的进一步开发。

　　尽管同时靶向丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路中的多个节点有望增强RAS-RAF突变肿瘤的活性，但本次试验的结果表明，考比替尼与GDC-0994的联合治疗在晚期实体瘤患者中的效果并不理想，且毒性管理是一大挑战。

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