奥希替尼作为替代疗法治疗不可切除的局部晚期III期非小细胞肺癌的潜在益处，仿制药上市了吗

　　对于III期EGFR突变非小细胞肺癌，本研究探索了新辅助奥希替尼（Osimertinib）治疗，随后进行序贯最终放射治疗和/或手术的疗效。

　　针对不可切除的局部晚期III期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法是同步放化疗（CRT），之后进行度伐利尤单抗（Durvalumab）巩固治疗。本研究旨在评估新辅助奥希替尼作为替代疗法的潜在益处，主要目标是减小放射野。

　　研究纳入了未经治疗、不可手术的III期EGFR突变非小细胞肺癌患者。患者在确定的放射治疗（RT）和/或手术前，每天接受80毫克奥希替尼口服治疗，持续12周。在第6周和第12周时评估缓解情况。对于缓解的患者，计划进行序贯明确的RT和/或手术。未缓解的患者则开始接受标准CRT治疗。RT±手术或CRT后，患者接受2年的随访，无需辅助治疗。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、总肿瘤体积（GTV）、计划肿瘤体积（PTV）以及奥希替尼治疗前后肺总容量减去GTV超过20 Gy（V20%）的百分比。此外，还进行了探索性分析，包括评估奥希替尼治疗前、第6周和第12周、RT结束时以及RT后6周血浆循环无肿瘤DNA（ctDNA）的存在情况。

　　研究共纳入了24名患者（19名女性；中位年龄73岁；范围51-82岁）。其中，19人从未吸烟，20人患有腺癌，16人有外显子19缺失，8人有外显子21突变。患者患有IIIA期（10人）、IIIB期（9人）或IIIC期（5人）疾病。3名患者被排除在分析之外（1名患者退出，2名患者在截止日期仍在接受奥希替尼治疗）。

　　诱导奥希替尼治疗后的ORR为95.2%（17例部分缓解，3例完全缓解，1例疾病进展）。在诱导治疗后，20名患者中有13名明确接受了放射治疗，3名接受了手术，5名被排除。4名患者被重新分期为IV期（对侧毛玻璃样混浊对奥希替尼有反应），1名患者撤回知情同意书。最终，3名患者接受了手术，其中1名患者还接受了放疗治疗。2名患者达到pT1aN0，1名患者达到病理完全缓解。

　　奥希替尼治疗前的中位GTV、PTV和V20%分别为47.4±76.9 cm³（13.5-234.9）、227.0±258.8 cm³（77.8-929.2）和27.1±16.4%（6.2-60.3）。治疗后的值分别为27.5±42.3 cm³（2.99-137.7；-48±20%；P=.02）、181.9±198.4 cm³（54-718.1；-31±20%；P=.01）和21.8±11.7%（9.1-44.15；-24±40%；P=.04）。PTV/GTV/V20%的减少与肿瘤大小和中心位置相关。

　　中位随访时间为28.71个月（范围为0.4-45.1个月），未达到中位无病生存期（平均值为30.59；标准误差为3.94；95%置信区间为22.86-38.31）。5名患者检测到ctDNA；其中4人在基线时ctDNA呈阳性，在奥希替尼诱导期间变为阴性，但在治疗终止后再次呈阳性。有趣的是，3名基线时ctDNA阴性的患者在放疗后变为弱阳性，然后在随访时呈阴性。在奥希替尼或放射阶段没有报告明显的不良事件。

　　综上所述，新辅助奥希替尼治疗对于III期EGFR突变非小细胞肺癌患者是可行的，随后进行明确的放疗和/或手术，ORR高达95.2%，且安全性良好。在最终放疗（无化疗）前进行12周的奥希替尼诱导治疗，可使放射野显著减少近50%，且与肿瘤大小呈线性相关。在改变临床实践之前，需要进一步研究来验证这种无化疗方法的长期疗效。

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