他泽司他在治疗多种癌症类型中的广泛应用前景，仿制药上市了吗

　　他泽司他（Tazemetostat）是一种EZH2抑制剂，最近被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为首个KMT（赖氨酸甲基转移酶）抑制剂，标志着KMT抑制剂在治疗多种癌症类型中的广泛应用前景。

　　一、他泽司他的作用机制

　　EZH2与PRC2：EZH2是多梳体抑制复合体2（PRC2）的主要催化亚基，而PRC2是一种重要的表观遗传调控复合体。它通过甲基化组蛋白H3的第27位赖氨酸（H3K27）来抑制基因的转录。

　　抑制EZH2的作用：通过靶向PRC2的活性，无论是直接抑制其催化活性，还是通过干扰其与组蛋白或其他PRC2蛋白的相互作用，都可以减少H3K27的甲基化，从而重新激活被PRC2抑制的基因，影响肿瘤细胞的生长和存活。

　　二、他泽司他的获批现状

　　2020年1月：被FDA批准用于治疗16岁及以上的转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人和儿童患者。

　　2020年6月：再次获得FDA批准，用于治疗携带EZH2突变的滤泡性淋巴瘤（FL）患者，这些患者至少已经接受过两次全身治疗。

　　后续批准：FDA进一步批准他泽司他用于复发或难治性EZH2突变型FL患者，这些患者在接受至少两种既往全身治疗后，或在没有其他令人满意的替代治疗方案的情况下，可以选择他泽司他进行治疗。

　　三、他泽司他的主要临床疗效

　　NCT01897571: E7438-G000-101：

　　I期研究：主要针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、晚期实体瘤患者。共有21例患者参与，总缓解率（ORR）为38%，包括5个部分缓解（PR）和3个完全缓解（CR）。

　　II期研究：在EZH2突变的FL患者中，客观反应率（ORR）为69%；在EZH2野生型（WT）患者中，ORR为35%。

　　NCT02889523: Epi RCHOP：一项Ib期研究，将他泽司他联合R-CHOP用于60-80岁DLBCL患者的一线治疗，完全缓解（CR）率为76.5%。

　　实体瘤：在BAP1失活的复发/难治性恶性间皮瘤患者中，他泽司他显示出良好的抗肿瘤活性；在治疗成人上皮样肉瘤的试验中，也取得了一定的疗效。

　　四、他泽司他的安全性和耐受性

　　常见不良反应：包括恶心、乏力、疲劳、脱发、皮肤干燥、腹泻等，主要是1级或2级。

　　严重不良反应：在II期研究期间并不常见，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等。

　　联合治疗的安全性：在他泽司他联合R-CHOP治疗的临床试验中，便秘的发生率较高，可能与试验中纳入了接受长春新碱治疗的老年人群有关。

　　他泽司他与免疫疗法的结合

　　他泽司他的批准使用是伴随诊断测试来检测肿瘤组织中的EZH2突变。然而，这种检测方法可能没有完全考虑FL的分子和克隆异质性。

　　更敏感的测试方法：使用循环肿瘤DNA（ctDNA）测试可能更准确地反映肿瘤的基因状态，有助于更精确地识别可能从他泽司他治疗中受益的患者。

　　更广泛的治疗潜力：他泽司他在没有EZH2突变的肿瘤患者中也显示出一定的临床活性，这可能与其在免疫环境中的作用或存在脱靶效应有关。

　　随着对他泽司他研究的深入，我们有望更全面地了解其在不同癌症类型中的疗效和安全性。他泽司他可能与其他药物或疗法联合使用，以提高治疗效果并降低耐药性。

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