比美替尼在晚期实体瘤患者中的耐受剂量、安全性、药代动力学、药效学特性和抗肿瘤活性

　　关于比美替尼（MEK162）的1期剂量递增和扩展研究，以下是对该研究结果的详细归纳和总结：

　　比美替尼（MEK162；ARRY-438162）是一种高效的选择性口服MEK1/2抑制剂，具有针对BRAF和KRAS突变肿瘤的潜在治疗效果。本研究旨在确定比美替尼在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）、安全性、药代动力学和药效学特性，以及初步的抗肿瘤活性，并特别关注胆道癌或携带KRAS或BRAF突变结直肠癌患者的疗效。

　　研究方法

　　给药方案：比美替尼每天给药两次。

　　剂量递增设计：采用3+3剂量递增设计来确定MTD。

　　扩展队列：在确定MTD后，招募扩展队列进行进一步研究。

　　药代动力学评估：从血浆样品中测定比美替尼的药代动力学特性。

　　基因突变评估：评估肿瘤样本中RAS、RAF和其他相关基因的突变情况。

　　药效学评估：在血清和皮肤穿刺活检样品中评估比美替尼的药效学特性。

　　研究结果

　　患者入组情况：共93名患者接受了比美替尼治疗（剂量递增阶段19名，扩展阶段74名）。

　　MTD确定：MTD确定为60mg，每日两次，但在此剂量下出现了痤疮样皮炎和脉络膜视网膜病变等剂量限制性不良事件（AE）。

　　剂量调整：由于MTD时治疗相关眼部毒性的频率较高，扩展患者的剂量随后减少至45mg，每天两次。

　　不良事件：常见不良事件包括皮疹（81%）、恶心（56%）、呕吐（52%）、腹泻（51%）、外周水肿（46%）和疲劳（43%），大多数为1/2级。

　　药代动力学：比美替尼的暴露量与剂量成比例增加。

　　药效学：在血清和皮肤穿刺活检样本中证明了目标抑制。

　　抗肿瘤活性：三名胆道癌患者获得了客观缓解（一名完全缓解，两名部分缓解）。

　　研究结论

　　安全性：比美替尼表现出可控的安全性，尽管在较高剂量下出现了眼部毒性等不良事件。

　　目标抑制：在血清和皮肤样本中观察到了目标抑制，表明比美替尼具有有效的药理作用。

　　剂量比例暴露：比美替尼的暴露量与剂量成比例增加，支持其作为口服药物的可行性。

　　推荐剂量：45mg每日两次剂量被确定为推荐的2期剂量，以平衡疗效和安全性。

　　抗肿瘤活性：在胆道癌患者中观察到的三个客观反应令人鼓舞，并支持对该人群进行进一步评估。

　　本研究为比美替尼在晚期实体瘤患者中的临床应用提供了重要的剂量、安全性和药效学数据。特别是，在胆道癌患者中观察到的客观缓解为未来的临床研究提供了有力的支持。未来，可以进一步探索比美替尼在胆道癌以及其他携带KRAS或BRAF突变肿瘤中的疗效和安全性，以期为患者提供新的治疗选择。

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