MET外显子14跳跃变异是什么？特泊替尼的研发历程和临床应用

　　MET外显子14跳跃变异是指MET基因在转录过程中，由于RNA剪接异常导致14号外显子丢失的现象。这种突变导致MET蛋白功能异常，进而影响肿瘤细胞的生长和转移。在转移性非小细胞肺癌中，MET外显子14跳跃变异的发生率约为3%~4%，是非小细胞肺癌的驱动基因之一。

　　特泊替尼（Tepotinib）由德国默克公司（Merck KGaA）旗下公司研发，是全球上市的第一款MET抑制剂，其研发历程和临床应用情况如下：

　　一、研发与上市

　　研发公司：德国默克公司（Merck KGaA）旗下公司

　　上市历程：

　　日本：最早于2020年3月由日本厚生劳动省批准上市。

　　美国：2021年2月3日获美国FDA批准上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这也是FDA在2021年批准的第一个小分子激酶抑制剂。

　　中国：2023年12月8日，中国国家药监局（NMPA）正式批准盐酸特泊替尼片上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这一批准基于VISION的关键性2期临床试验的数据支持。

　　二、临床试验数据（基于VISION研究）

　　患者群体：总计152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者接受了Tepmetko的单药治疗。这些患者不携带EGFR或ALK基因突变。

　　疗效：

　　客观缓解率（ORR）：根据独立评审委员会（IRC）评估，采用液体活检或组织活检检测证实为携带METex14跳跃改变的NSCLC患者中，特泊替尼治疗的ORR为42.4%。

　　中位缓解持续时间（DOR）：在液体活检和组织活检识别的患者中，中位DOR均为12.4个月。

　　安全性：特泊替尼的耐受性良好，最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）为外周水肿、恶心和腹泻。

　　三、作用机制与适应症

　　作用机制：特泊替尼是一种高选择性、强效的Met口服抑制剂，通过抑制MET蛋白的磷酸化和随后的下游信号通路，来抑制肿瘤生长、不依赖锚定的生长和Met依赖性肿瘤细胞的迁移。

　　适应症：主要用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的不可切除、复发性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　四、用药注意事项

　　用法用量：推荐剂量为500mg每天一次，餐后口服。在1期临床试验中，最高爬坡到1400mg每天一次，但仍不是最大耐受剂量。如果因不良反应需要减量，可减量至250mg每天一次；如果仍无法耐受，则永久停药。

　　监测与管理：医生和患者需要密切合作，定期进行临床检查，评估药物疗效和不良反应情况。如果出现任何不良反应，应及时告知医生以便采取相应措施。

　　综上所述，特泊替尼作为一种高选择性MET抑制剂，在携带MET外显子14跳跃变异的非小细胞肺癌患者中展现出了显著的疗效和良好的安全性。随着其在全球范围内的逐步上市和临床应用经验的积累，相信将有更多患者从中受益。

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