EGFR-TKI 或 EGFR-TKI 联合治疗未经治疗的晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌

　　表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和EGFR-TKI联合治疗已成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方法。

　　奥希替尼联合化疗和拉泽替尼联合阿米万他单抗在改善无进展生存方面表现出最高功效。新的第三代 EGFR-TKI 表现出与单独使用奥希替尼相当的疗效，但并未超越它。

　　一、奥希替尼联合化疗

　　1. 疗效

　　研究数据支持：

　　FLAURA2研究：一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗（顺铂或卡铂）与奥希替尼单药一线治疗携带EGFR敏感突变（19号外显子缺失突变或21号外显子L858R点突变）晚期NSCLC患者的有效性和安全性。

　　中位PFS：奥希替尼联合化疗组为25.5个月，奥希替尼单药组为16.7个月（风险比HR=0.62，P<0.001）。

　　次要终点：客观缓解率（ORR）分别为83%和76%；中位缓解持续时间（DoR）分别为24个月和15.3个月。

　　纳入患者：557例既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　治疗方案：患者按1:1比例随机分配至奥希替尼联合化疗组（奥希替尼80mg/d+含铂化疗，4个周期后接受奥希替尼+培美曲塞维持治疗）或奥希替尼单药组。

　　主要终点：无进展生存期（PFS）。

　　研究结果：

　　2. 副作用

　　研究数据支持：

　　FLAURA2研究：

　　≥3级不良事件发生率：奥希替尼联合化疗组为64%，奥希替尼单药组为27%。

　　常见不良事件（≥20%的患者）：奥希替尼联合化疗组包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等；奥希替尼单药组包括皮疹、腹泻、疲劳、贫血、血小板减少等。

　　严重不良事件：奥希替尼联合化疗组有38%的患者报告了严重不良事件，5名患者因不良事件死亡。

　　二、拉泽替尼联合阿米万他单抗

　　1. 疗效

　　研究数据支持：

　　MARIPOSA试验：一项3期临床试验，旨在评估阿米万他单抗（amivantamab，Rybrevant）联合拉泽替尼（lazertinib，Leclaza）与奥希替尼一线治疗高风险EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。

　　中位PFS：阿米万他单抗/拉泽替尼组为23.7个月（95% CI, 19.1-27.7），奥希替尼组为16.6个月（95% CI, 14.8-18.5；HR=0.70，P<0.01）。

　　亚组分析：

　　TP53共突变患者：阿米万他单抗/拉泽替尼组中位PFS为18.2个月，奥希替尼组为12.9个月（HR, 0.65, p=0.002）。

　　TP53野生型患者：阿米万他单抗/拉泽替尼组中位PFS为22.1个月，奥希替尼组为19.9个月（HR=0.75；P=.11）。

　　基线可检测ctDNA的患者：阿米万他单抗/拉泽替尼组中位PFS为20.3个月，奥希替尼组为14.8个月（HR=0.68；P=.002）。

　　基线有脑转移的患者：阿米万他单抗/拉泽替尼组中位PFS为18.3个月，奥希替尼组为13个月（HR=0.69；P=.010）。

　　纳入患者：858名未经治疗的EGFR突变（外显子19缺失或L858R）晚期NSCLC患者，大多数（89%）患者至少有一项高风险特征，如脑转移或肝转移、TP53共突变或可检测的循环肿瘤DNA（ctDNA）。

　　治疗方案：患者按1:1比例随机接受阿米万他单抗加拉泽替尼或奥希替尼治疗。

　　主要终点：无进展生存期（PFS）。

　　研究结果：

　　2. 副作用

　　研究数据支持：

　　MARIPOSA试验：

　　最常见的不良反应（≥20%的患者）：皮疹、指甲毒性、输液相关反应（阿米万他单抗相关）、肌肉骨骼疼痛、水肿、口腔炎、静脉血栓栓塞、感觉异常、疲劳、腹泻、便秘、COVID-19、出血、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒、恶心和眼部毒性。

　　严重安全信号：观察到静脉血栓栓塞事件的严重安全信号，治疗的前四个月应进行预防性抗凝治疗。

　　三、总结

　　疗效对比：

　　奥希替尼联合化疗：中位PFS为25.5个月，显示出显著的疗效优势。

　　拉泽替尼联合阿米万他单抗：中位PFS为23.7个月，同样优于奥希替尼单药（16.6个月）。

　　副作用对比：

　　奥希替尼联合化疗：不良事件发生率较高，尤其是≥3级不良事件，但大多数为可控的。

　　拉泽替尼联合阿米万他单抗：不良反应种类较多，包括皮疹、指甲毒性、输液相关反应等，同时观察到静脉血栓栓塞事件的严重安全信号，需要采取预防措施。

　　这些结果表明，奥希替尼联合化疗和拉泽替尼联合阿米万他单抗是晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的较好一线选择。然而，这些组合与较高的不良事件发生率相关。

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