奥希替尼联合MET抑制剂治疗EGFR突变伴MET扩增的非小细胞肺癌患者的毒性与抗药性机制

　　MET扩增是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中已知的抗药性机制。据报道，双重EGFR-MET抑制策略在克服这种抗药性并带来临床益处方面取得了成功。然而，双重EGFR-MET抑制的抗药性机制仍需进一步研究和明确。

　　在MD Anderson癌症中心，对于奥希替尼治疗后进展且伴有MET扩增和EGFR突变的NSCLC患者，我们尝试了crizotinib、卡马替尼（Capmatinib）、赛沃替尼（Savolitinib）或特泊替尼（Tepotinib）联合奥希替尼的治疗方案。分子分析通过荧光原位杂交（FISH）和下一代测序（NGS）完成，放射学反应则基于实体瘤响应评估标准（RECIST）版本1.1进行评估。

　　从2016年3月至2022年3月，我们确定了23例接受双MET抑制剂和奥希替尼治疗的患者，总共涉及20名患者。其中，3名患者在crizotinib联合奥希替尼治疗后进展，随后接受了卡马替尼联合奥希替尼的治疗。患者的中位年龄为64岁（范围38-89岁），女性占75%。在14例患者的组织样本中，通过FISH检测到MET扩增，10例患者通过NGS进行了检测，3例患者通过循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了检测。MET的基因拷贝数中位数为13.6（范围6.4-20）。

　　总体反应率为34.8%（8/23）。在可评估的患者中，82.4%（14/17）的患者观察到肿瘤缩小。治疗的中位持续时间为27个月。在3名先前接受crizotinib联合奥希替尼治疗后进展的患者中，有2名患者对卡马替尼联合奥希替尼产生了反应。双重EGFR-MET抑制的总体耐受性良好。2名接受crizotinib联合奥希替尼治疗的患者和1名接受卡马替尼联合奥希替尼治疗的患者因肺炎而停止治疗。1名患者因胃肠道毒性而停止了crizotinib联合奥希替尼的治疗。目前，仍有6名患者正在接受双重TKI治疗。

　　在疾病对双重EGFR-MET抑制产生抗药性时，我们对6名患者进行了肿瘤和血浆的FISH和NGS检测。观察到的显著抗药性机制包括获得的MET D1246H突变（n=1）、获得的EGFR C797S突变（n=2）、FGFR2融合（n=1，与C797S并发）和EGFR G796S突变（n=1，与C797S同时发生）。

　　总之，双重EGFR和MET抑制在奥希替尼治疗后进展的NSCLC患者中产生了较高的临床反应率。EGFR-MET双重TKI抑制的抗药性机制包括MET二次突变、EGFR二次突变或MET扩增的丧失。这些发现为未来的治疗策略提供了重要的参考信息。

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