卡博替尼cabozantinib治疗携带Exon 14改变了对特泊替尼Tepotinib或卡马替尼Capmatinib耐药的晚期/转移性非小细胞肺癌患者的疗效

　　MET基因外显子14跳过被确定为潜在的驱动突变，大约3％-4％的非小细胞肺癌患者（NSCLC）发生，通常在没有其他驱动器突变的情况下发生。 卡马替尼Capmatinib和特泊替尼Tepotinib是FDA和PMDA批准的第一批Met-酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKIS），专门针对转移性非小细胞肺癌患者。多项研究报告了MET-TKI治疗MET突变阳性NSCLC后获得的耐药性。抗性细胞系的MET激酶区域的测序显示在残基D1228和Y1230上对II型MET-TKIS（例如卡博替尼cabozantinib）敏感的二次突变。这表明，在Met 14突变阳性NSCLC中获得耐药性后，其他Met-TKI的顺序给药可能会克服次级突变的发展。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等在内的多个靶点，对多种癌症具有广泛的治疗效果。针对携带MET外显子14跳跃突变且对特泊替尼（Tepotinib）或卡马替尼（Capmatinib）耐药的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，尽管直接针对这一特定患者群体的临床试验数据较为有限，但可以从现有研究中推断卡博替尼的潜在疗效。

　　一、卡博替尼对MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的疗效

　　MET外显子14跳跃突变是NSCLC中常见的驱动基因之一，针对这一突变，卡博替尼显示出良好的疗效。例如，在一项针对RET融合NSCLC的II期临床研究中（NCT01639508），尽管研究对象主要为RET融合患者，但卡博替尼也显示出对MET外显子14跳跃突变患者的疗效。此外，有临床案例报告指出，携带MET外显子14跳跃突变且对特泊替尼或卡马替尼耐药的NSCLC患者，在使用卡博替尼治疗后，获得了显著的临床和影像学改善。

　　二、临床试验与案例分析

　　II期临床研究（NCT01639508）

　　客观缓解率（ORR）为28%。

　　中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。

　　中位缓解持续时间（DOR）为7个月。

　　中位总生存期（OS）为9.9个月。

　　在有效患者中，有患者使用卡博替尼超过一年，最长有效时间超过3年。

　　研究目的：评估卡博替尼治疗RET融合NSCLC患者的疗效和安全性。

　　研究方法：招募了26名RET融合肺腺癌患者，每日口服卡博替尼60mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　研究结果：

　　备注：虽然该研究主要关注RET融合患者，但卡博替尼对MET外显子14跳跃突变患者也显示出疗效。

　　临床案例分析

　　一线治疗：免疫治疗（帕博利珠单抗），因病情进展而停用。

　　二线治疗：卡铂-培美曲塞化疗，取得部分缓解后病情再度进展。

　　三线治疗：卡马替尼，治疗13个月后因病情进展而停用。

　　四线治疗：针对RET融合的靶向药物selpercatinib和tepotinib，均未能控制病情。

　　五线治疗：卡博替尼，治疗后迅速获得显著的临床和影像学改善。

　　案例背景：一位70岁的亚洲女性患者，被诊断为晚期肺腺癌伴有胸膜和骨转移，携带MET外显子14跳跃突变。

　　治疗过程：

　　案例启示：对于携带MET外显子14跳跃突变且对特泊替尼或卡马替尼耐药的NSCLC患者，卡博替尼可能是一个有效的治疗选择。

　　三、卡博替尼的作用机制与优势

　　卡博替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制多个与肿瘤生长和扩散相关的激酶活性。在NSCLC中，MET外显子14跳跃突变和RET融合突变均可导致MET信号通路的异常激活，从而促进肿瘤的生长和转移。卡博替尼通过抑制MET等受体的活性，能够干扰肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤的生长和扩散。

　　此外，卡博替尼还具有良好的控制骨转移的能力，对于晚期/转移性NSCLC患者，尤其是那些伴有骨转移的患者，卡博替尼可能是一个更为全面的治疗选择。

　　四、注意事项

　　基因检测：在使用卡博替尼治疗前，建议进行基因检测，以确定患者是否携带卡博替尼敏感的基因突变，如MET外显子14跳跃突变或RET融合突变。

　　剂量调整：卡博替尼的推荐剂量可能因患者病情和个体差异而有所不同。在使用过程中，应密切监测患者的不良反应，并根据需要调整剂量。

　　不良反应管理：卡博替尼的治疗可能伴随一些副作用，如腹泻、高血压、手足综合征等。患者在治疗期间应密切关注任何不适症状，并及时向医生报告。

　　虽然直接针对携带MET外显子14跳跃突变且对特泊替尼或卡马替尼耐药的晚期/转移性NSCLC患者的临床试验数据有限，但从现有研究和临床案例分析可以推断，卡博替尼可能是一个有效的治疗选择。

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