阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变肺癌：适应症、疗效及不良反应全面解析，仿制药上市了吗

　　KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，其中KRAS G12C突变约占所有KRAS突变的39%。长期以来，KRAS靶向治疗一直是临床治疗的难点，直到阿达格拉西布（Adagrasib）等靶向药物的问世，为这类患者带来了新的治疗希望。

　　一、阿达格拉西布的适应症

　　阿达格拉西布是一种高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C蛋白的活性位点结合，抑制其活性，从而阻断肿瘤细胞的增殖信号传导。2022年12月，美国FDA加速批准阿达格拉西布用于治疗既往接受过至少一次系统性治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

　　该适应症的获批基于KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的积极结果。这项多中心、单臂II期临床试验显示，阿达格拉西布在经治的KRAS G12C突变NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性。

　　二、阿达格拉西布的临床疗效

　　在KRYSTAL-1研究中，阿达格拉西布展现出令人鼓舞的临床疗效：

　　1. 客观缓解率（ORR）：在可评估的116例患者中，ORR达到42.9%，这意味着近半数患者肿瘤显著缩小。

　　2. 疾病控制率（DCR）：高达79.5%，表明绝大多数患者病情得到有效控制。

　　3. 中位缓解持续时间（DoR）：8.5个月，显示出持久的治疗效果。

　　4. 中位无进展生存期（PFS）：6.5个月，显著延长了疾病进展时间。

　　5. 中位总生存期（OS）：12.6个月，为晚期患者带来显著的生存获益。

　　特别值得注意的是，在既往接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者中，阿达格拉西布仍显示出良好的疗效，ORR达到42.2%，为免疫治疗失败的患者提供了新的治疗选择。

　　三、阿达格拉西布的不良反应

　　阿达格拉西布总体耐受性良好，最常见的不良反应包括：

　　1. 消化系统反应：恶心（63.8%）、腹泻（62.7%）、呕吐（58.2%），多为1-2级，可通过对症治疗得到控制。

　　2. 肝功能异常：ALT升高（32.7%）、AST升高（45.5%），需定期监测肝功能。

　　3. 其他：疲劳（51.8%）、肌肉骨骼疼痛（27.3%）等。

　　3级及以上治疗相关不良反应发生率为42.7%，主要包括腹泻（6.4%）、ALT升高（5.5%）和AST升高（4.5%）。因不良反应导致的剂量调整和停药率分别为51.8%和6.4%，提示需要密切监测和管理不良反应。

　　四、临床应用建议

　　1. 用药前必须进行KRAS G12C突变检测，可采用组织或液体活检。

　　2. 推荐剂量为600mg口服，每日两次，空腹或随餐服用均可。

　　3. 治疗期间需定期监测肝功能、电解质和心电图。

　　4. 对于出现3级及以上不良反应的患者，应及时调整剂量或暂停用药。

　　5. 注意药物相互作用，特别是CYP3A4抑制剂和诱导剂。

　　阿达格拉西布为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的靶向治疗选择。目前，多项关于阿达格拉西布联合治疗的临床试验正在进行中，包括与PD-1抑制剂、SHP2抑制剂等的联合方案，有望进一步提高疗效。随着研究的深入，阿达格拉西布有望在KRAS G12C突变NSCLC的治疗中发挥更重要的作用。

　　总的来说，阿达格拉西布的问世标志着KRAS靶向治疗进入了一个新时代，为这类难治性肺癌患者带来了新的希望。

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