艾代拉里斯开发历程里程碑综述：从研发到首次获批用于血液系统癌症治疗

　　摘要

　　本综述系统总结 艾代拉里斯（Zydelig®）作为高度特异性 PI3Kδ 抑制剂，在 B 细胞血液系统癌症治疗开发过程中的重要里程碑。阐述其从研发构思、临床前研究，到各阶段临床试验，直至在美国首次获批用于复发性慢性淋巴细胞白血病、复发性滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤治疗的历程，同时介绍在其他地区的监管审查与临床开发情况，为理解该药物的发展脉络提供全面参考。

　　一、引言

　　B 细胞血液系统癌症严重威胁人类健康，传统治疗方法存在一定局限性，靶向治疗药物的研发成为改善患者预后的关键方向。艾代拉里斯 作为一种高度特异性的小分子磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3Kδ）抑制剂，在 B 细胞血液系统癌症治疗领域展现出巨大潜力。自研发以来，历经多项研究与临床试验，逐步获得认可并实现临床应用。本文将详细梳理 艾代拉里斯 开发过程中的重要里程碑事件。

　　二、药物研发背景与作用机制

　　2.1 研发背景

　　PI3K 在细胞生长、增殖、存活和代谢等过程中发挥重要作用，而 PI3Kδ 亚型在造血细胞中选择性表达，尤其在 B 细胞的发育、活化和存活中扮演关键角色 。在 B 细胞血液系统癌症中，PI3Kδ 信号通路常发生异常激活，成为驱动肿瘤发生发展的重要因素 。基于此，开发针对 PI3Kδ 的特异性抑制剂，有望阻断肿瘤细胞的异常信号传导，达到治疗目的，艾代拉里斯 的研发应运而生。

　　2.2 作用机制

　　艾代拉里斯 能够特异性结合 PI3Kδ 的催化亚基 p110δ，抑制其激酶活性，进而阻断 PI3K - AKT - mTOR 信号通路 。该信号通路的阻断可抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡，并调节肿瘤微环境，削弱肿瘤细胞的生存和发展能力 。此外，艾代拉里斯 还可影响肿瘤细胞与基质细胞的相互作用，减少细胞因子和趋化因子的产生，进一步抑制肿瘤进展 。

　　三、临床前研究

　　3.1 体外研究

　　在体外实验中，艾代拉里斯 对多种 B 细胞血液系统癌症细胞系表现出显著的抑制活性 。研究发现，它能有效抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）细胞的增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡 。通过检测相关信号通路蛋白，证实了 艾代拉里斯 对 PI3K - AKT - mTOR 信号通路的抑制作用，为其临床应用提供了初步理论依据 。

　　3.2 体内研究

　　在动物模型研究中，将 B 细胞血液系统癌症细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，给予 艾代拉里斯 治疗后，小鼠体内的肿瘤负荷明显降低，生存期显著延长 。进一步研究表明，艾代拉里斯 不仅能直接抑制肿瘤细胞生长，还可调节免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力 ，为后续临床试验奠定了坚实基础。

　　四、临床试验阶段

　　4.1 I 期临床试验

　　I 期临床试验主要评估 艾代拉里斯 在人体的安全性、耐受性和初步疗效 。研究纳入了不同类型的 B 细胞血液系统癌症患者，逐步探索合适的用药剂量和给药方案 。结果显示，艾代拉里斯 在一定剂量范围内具有较好的安全性和耐受性，同时部分患者出现了肿瘤缓解的迹象，为后续扩大样本量的研究提供了支持 。

　　4.2 II 期临床试验

　　II 期临床试验聚焦于评估 艾代拉里斯 在特定癌症类型中的疗效 。针对复发性 CLL、NHL 和 SLL 患者，研究进一步验证了 艾代拉里斯 单药或联合治疗的有效性 。在复发性 CLL 患者中，总体缓解率达到一定水平，且患者的症状得到改善；在 NHL 和 SLL 患者中，也观察到了积极的治疗反应 。这些结果为开展大规模 III 期临床试验提供了有力证据。

　　4.3 III 期临床试验

　　III 期临床试验是决定 艾代拉里斯 能否获批上市的关键阶段 。以复发性 CLL 为例，一项关键的 III 期随机试验将患者分为利妥昔单抗单药治疗组和 艾代拉里斯 联合利妥昔单抗治疗组 。结果显示，联合治疗组在总缓解率、无进展生存期等指标上显著优于单药治疗组 。在 NHL 和 SLL 的 III 期临床试验中，艾代拉里斯 联合治疗同样展现出良好的疗效，为其获批用于多种 B 细胞血液系统癌症治疗提供了充分的临床数据支持 。

　　五、监管审批与全球开发进展

　　5.1 美国首次获批

　　2014 年 7 月，艾代拉里斯 在美国首次获得批准，用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发性滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） 。这一批准基于前期大量的临床前研究和临床试验数据，标志着 艾代拉里斯 正式进入临床应用阶段，为 B 细胞血液系统癌症患者提供了新的治疗选择 。

　　其他地区进展

　　在欧盟，艾代拉里斯 正在接受监管审查，已获得欧洲药品管理局人用药品委员会的积极评价，预示着其有望在欧盟地区获批上市 。在澳大利亚和加拿大，针对 CLL 的临床开发工作也在积极推进中，进一步拓展了 艾代拉里斯 在全球的应用前景 。

　　六、结论

　　艾代拉里斯 从研发到首次获批用于多种 B 细胞血液系统癌症治疗，历经了临床前研究、各阶段临床试验以及严格的监管审批过程 。其特异性抑制 PI3Kδ 的作用机制，为 B 细胞血液系统癌症治疗提供了新的靶点和策略 。在美国的成功获批以及在其他地区的积极进展，彰显了其在癌症治疗领域的重要价值。未来，随着更多研究的开展和应用经验的积累，艾代拉里斯 有望在 B 细胞血液系统癌症治疗中发挥更大的作用，同时也为其他靶向抗癌药物的研发提供了宝贵的借鉴经验 。

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