伊布替尼联合CAR-T疗法：能否突破CLL治疗瓶颈？

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）的传统治疗手段在复发/难治性患者中疗效有限。伊布替尼与CAR-T疗法的联合应用，通过增强CAR-T细胞扩增与功能，显著提升治疗应答率，为CLL治疗带来新突破。本文基于临床试验数据，解析联合疗法的机制、疗效及安全性，探讨其临床应用前景。

　　伊布替尼；CAR-T疗法；慢性淋巴细胞白血病；联合治疗；疗效突破

　　CLL治疗现状与挑战

　　CLL是成人最常见的白血病类型，传统治疗包括化疗、免疫治疗及靶向治疗。然而，复发/难治性CLL患者的治疗选择有限，预后较差。BTK抑制剂（如伊布替尼）虽能延长无进展生存期（PFS），但部分患者仍会进展或出现耐药。CAR-T疗法通过基因工程改造T细胞，靶向CD19抗原，已在B细胞恶性肿瘤中取得显著疗效，但在CLL中的应用仍面临T细胞功能受损等挑战。

　　伊布替尼联合CAR-T疗法的机制

　　（一）增强CAR-T细胞扩增

　　伊布替尼通过抑制BTK信号通路，减少T细胞耗竭标志物（如LAG-3、TIM-3和PD-1）的表达，促进CAR-T细胞的增殖与存活。临床前研究显示，伊布替尼可增加CD3+、CD4+、CD8+ T细胞中的初始T细胞（TN细胞）比例，提升CAR-T细胞的扩增能力。

　　（二）改善CAR-T细胞功能

　　伊布替尼可促进CAR-T细胞分泌更多细胞因子（如IFN-γ、IL-2），增强其抗肿瘤活性。同时，伊布替尼通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制信号，改善CAR-T细胞的浸润与持久性。

　　临床试验数据解析

　　（一）疗效数据

　　ORR与CR率：一项I/II期临床试验（NCT01865617）显示，伊布替尼联合CD19-CAR-T疗法的客观缓解率（ORR）达83%，完全缓解（CR）率为22%，部分缓解（PR）率为61%。

　　骨髓微小残留病（MRD）阴性率：12个月时，72%的患者骨髓MRD阴性，18个月时MRD阴性率维持在高水平。

　　长期生存：中位随访42个月时，1年OS率为72%，1年PFS率为46%。

　　（二）安全性数据

　　细胞因子释放综合征（CRS）：联合治疗组的CRS发生率较低，3-4级CRS发生率为11%，显著低于未联合伊布替尼组（29%）。

　　神经毒性：神经毒性发生率较低，3-4级事件仅2例（11%）。

　　感染与血液学毒性：感染发生率与血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板减少）可控，未出现治疗相关死亡。

　　代表性研究案例

　　（一）案例一：高危复发/难治性CLL患者

　　患者为65岁男性，携带del(17p)和复杂核型（CKT），对伊布替尼治疗失败。接受伊布替尼联合CD19-CAR-T疗法后，3个月时达到CR，骨髓MRD阴性持续18个月。

　　（二）案例二：一线伊布替尼治疗后复发患者

　　患者为62岁女性，一线伊布替尼治疗6个月后进展。接受联合治疗后，1个月时达到PR，6个月时转为CR，骨髓MRD阴性持续24个月。

　　伊布替尼联合CAR-T疗法通过增强CAR-T细胞的扩增与功能，显著提升CLL患者的治疗应答率，且安全性可控。

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