全球首个HIF-2α抑制剂贝组替凡：VHL病相关肾癌的突破性治疗

　　本文聚焦全球首个HIF-2α抑制剂贝组替凡，阐述其治疗VHL病相关肾癌的机制、临床试验数据及疗效，为该领域治疗提供新思路。

　　贝组替凡；HIF-2α抑制剂；VHL病相关肾癌；临床试验

　　贝组替凡简介

　　贝组替凡（Belzutifan）是全球首个缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，于2021年8月被美国食品和药物管理局（FDA）加速批准用于治疗VHL病相关的局部肾细胞癌患者，特别是那些不需要立即手术的患者。

　　作用机制

　　HIF-2α是细胞应对缺氧环境的一种转录因子，在正常氧水平下被迅速降解，而在缺氧状态下则积累并发挥生物学功能。在VHL病患者中，由于VHL基因突变，HIF-2α的降解机制受到干扰，即便在常氧条件下HIF-2α依旧会异常积累，进而导致肿瘤的发生。贝组替凡通过与HIF-2α的PAS-B结构域结合，抑制其与芳香烃受体核转位蛋白（ARNT）的相互作用，从而阻止HIF-2α进入细胞核并与DNA结合，抑制其下游的基因表达，进而抑制肿瘤的血管生成、细胞增殖和代谢活动。

　　临床试验数据

　　（一）VHL病相关肾细胞癌

　　在一项关键的2期临床试验中，研究者对61名VHL病相关的局部肾细胞癌患者进行了评估。结果显示，贝组替凡的客观缓解率（ORR）达到49%，并且大多数患者表现出持久的治疗反应。中位缓解持续时间尚未达到，56%的患者至少维持缓解12个月。

　　（二）VHL病相关中枢神经系统血管母细胞瘤

　　在24例患者中，ORR为63%，73%的患者至少维持缓解12个月。

　　（三）VHL病相关胰腺神经内分泌肿瘤

　　在12例患者中，ORR为83%，50%的患者至少维持缓解12个月。

　　（四）晚期肾细胞癌

　　在针对既往接受过PD-1/L1抑制剂和VEGF-TKI治疗的晚期肾细胞癌患者的3期LITESPARK-005研究中，贝组替凡组的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，显著优于对照组（依维莫司）的3.9个月（HR=0.70）。客观缓解率（ORR）为22% vs 4%，完全缓解（CR）率为3%。在肉瘤样分化（预后极差亚型）患者中，PFS优势更明显（5.3个月 vs 2.8个月）。

　　安全性分析

　　贝组替凡的常见不良反应包括贫血、乏力、头晕、恶心、高血压等。其中，贫血是最常见的不良反应，发生率约为90%，3级及以上占7%。但这些不良反应大多可通过相应的对症治疗进行管理，如使用促红细胞生成素（EPO）治疗贫血等。总体而言，贝组替凡的安全性良好，患者能够耐受治疗。

　　贝组替凡作为一种HIF-2α抑制剂，开创了一种全新的肿瘤治疗途径。它在VHL病相关肾细胞癌患者中展现了显著的疗效和良好的安全性，为这些患者带来了新的希望。随着更多临床研究的开展，贝组替凡有望扩展其应用范围，成为一种广泛应用于多种实体瘤的新型靶向药物，为癌症治疗领域带来新的突破。

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