司替戊醇治疗Dravet综合征：减少癫痫发作频率的临床证据

　　司替戊醇通过增强GABA能神经传导和抑制肝细胞色素P450酶活性，显著降低Dravet综合征患者癫痫发作频率，其疗效已获多中心随机对照试验及长期观察性研究验证。

　　临床证据：随机对照试验数据

　　多中心双盲试验（Lancet, 2023）

　　司替戊醇组癫痫发作频率降幅达69%，应答率（发作减少≥50%）为71%，显著高于安慰剂组的5%（P<0.0001）。

　　无发作患者比例达43%，而安慰剂组为0（P=0.0013）。

　　每月发作次数司替戊醇组为2.3次，较安慰剂组的7.8次减少70%。

　　研究设计：纳入法国15家中心的41例Dravet综合征患儿，随机分为司替戊醇组（丙戊酸+氯巴占+司替戊醇，n=21）和安慰剂组（丙戊酸+氯巴占+安慰剂，n=20），疗程2个月。

　　疗效数据：

　　长期观察性研究（Myers et al., 2018）

　　20例（49%）患者全身强直阵挛发作频率降低≥50%，11例（27%）局灶性癫痫发作频率降低≥50%。

　　癫痫持续状态发生率降低40%，其中11例患者癫痫持续状态完全消失。

　　研究设计：对41例Dravet综合征患者进行12年随访，中位治疗时间37个月。

　　疗效数据：

　　作用机制与疗效关联

　　GABA能神经传导增强

　　司替戊醇通过抑制γ-氨基丁酸转氨酶，减少GABA降解，使脑内GABA浓度升高，从而增强抑制性神经传导。一项药效学研究显示，司替戊醇可使GABA能电流增加3倍，显著降低神经元兴奋性。

　　肝细胞色素P450酶抑制

　　司替戊醇抑制CYP3A4等酶活性，提高氯巴占及其活性代谢物去甲氯巴占的血药浓度。联合用药时，氯巴占血药浓度平均升高2.3倍，去甲氯巴占浓度升高1.8倍，从而增强抗癫痫效果。

　　安全性与耐受性

　　不良反应

　　短期试验中，司替戊醇组嗜睡发生率67%，食欲减退46%，体重减轻27%，但多数为轻度至中度，且可通过剂量调整缓解。

　　长期随访中，仅3例（7%）患者因不良反应停药，最常见为食欲减退和体重下降。

　　肝肾功能影响

　　长期治疗未导致肝肾功能异常，但需定期监测肝功能指标（如ALT、AST）和血细胞计数。

　　临床应用建议

　　适应症：推荐用于6个月以上、体重≥7kg的Dravet综合征患者，尤其适用于对丙戊酸、氯巴占单药或联合治疗无效者。

　　剂量调整：初始剂量50mg/kg/d，分2-3次服用，最大剂量不超过3000mg/d。治疗期间需监测氯巴占血药浓度，避免药物过量。

　　联合用药：与丙戊酸、氯巴占联合使用时，氯巴占剂量可减少20%-30%，以降低镇静等不良反应。

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