KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布：NSCLC二线治疗的新希望

　　阿达格拉西布作为KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗药物，凭借其43%的客观缓解率（ORR）和6.9个月的中位无进展生存期（PFS），显著优于传统化疗，为患者带来突破性生存获益。

　　临床数据：疗效显著优于标准化疗

　　II期KRYSTAL-1研究

　　初治中枢神经系统（CNS）转移患者ORR为24%，疾病控制率（DCR）为78%。

　　合并肝转移患者ORR为38%，中位PFS为5.7个月。

　　ORR为43%，中位缓解持续时间（DoR）为12.4个月，中位PFS为6.9个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。

　　1年生存率达52.8%，2年生存率为31.3%。

　　研究设计：纳入116例既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者，每日两次口服阿达格拉西布600mg，直至疾病进展或不可耐受毒性。

　　疗效数据：

　　亚组分析：

　　III期KRYSTAL-12研究

　　阿达格拉西布组中位PFS为5.5个月，多西他赛组为3.8个月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，P<0.001）。

　　ORR分别为32% vs. 9%，DCR为78% vs. 59%，中位DoR为8.3 vs. 5.4个月。

　　研究设计：453例患者按2:1随机分配至阿达格拉西布组（n=301）和多西他赛组（n=152），主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的PFS。

　　疗效数据：

　　患者报告结局：阿达格拉西布组肺癌症状评分恶化时间（TTD）中位数为3.0个月，显著优于多西他赛组的1.5个月。

　　安全性：可控且耐受性良好

　　不良反应谱

　　最常见（≥25%）：腹泻（53%）、恶心（41%）、疲劳（36%）、呕吐（28%）、AST/ALT升高（19%/15%）。

　　3级以上TRAE：47% vs. 多西他赛组的46%，导致停药的比例为8% vs. 14%。

　　剂量调整与停药

　　因不良反应导致剂量调整的比例为48%，停药比例为59%，显著低于多西他赛组的24%和19%。

　　常见剂量调整原因：腹泻（15%）、AST/ALT升高（12%）、恶心（9%）。

　　机制与优势：强效结合与持久抑制

　　作用机制：阿达格拉西布与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，抑制其GTP酶活性，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡。

　　药代动力学：口服生物利用度达98%，半衰期为23小时，支持每日两次给药方案。

　　耐药性管理：对第一代抑制剂（如索托拉西布）耐药的患者，阿达格拉西布仍可实现24%的ORR。

　　NSCLC二线治疗的新标准

　　阿达格拉西布凭借其显著的疗效和可控的安全性，已成为KRAS G12C突变NSCLC二线治疗的首选药物。其长期生存获益和良好的生活质量改善，标志着NSCLC精准治疗进入新纪元。

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