奥贝胆酸获批PBC适应症，但NASH三期失败，FXR激动剂前路如何？

　　奥贝胆酸在PBC中的获批与疗效

　　奥贝胆酸（OCA）作为法尼酯X受体（FXR）激动剂，于2016年获得FDA加速批准，用于治疗对熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者。其疗效在多项临床试验中得到验证：

　　POISE研究：一项随机对照试验（RCT）显示，奥贝胆酸联合UDCA治疗12个月后，患者的碱性磷酸酶（ALP）水平较基线下降113-130 U/L，显著优于安慰剂组的14 U/L（p<0.001）。长期随访（48个月）数据显示，ALP水平持续降低，总胆红素水平较基线下降0.8-0.9 μmol/L（p<0.05），提示肝脏功能改善。

　　COBALT验证性试验：通过与现实世界外部对照（EC）比较，奥贝胆酸治疗组的复合终点（死亡、肝移植、终末期肝病模型评分≥15等）发生率为10.1%，显著低于非治疗组的21.5%（HR=0.39，95%CI 0.22-0.69，p=0.001）。

　　NASH三期临床失败：REVERSE研究结果

　　尽管奥贝胆酸在PBC中表现优异，但在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关代偿性肝硬化的III期REVERSE研究中却未达主要终点。研究纳入919例患者，按1:1:1分组接受安慰剂、OCA 10mg或OCA 10-25mg治疗。结果显示：

　　肝纤维化改善：18个月后，OCA 10mg组和10-25mg组的纤维化改善≥1级且NASH未恶化的患者比例分别为11.1%和11.9%，而安慰剂组为9.9%（p=NS）。

　　安全性问题：瘙痒是最常见的不良反应，发生率随剂量增加而升高（安慰剂组31%，OCA 10mg组41%，10-25mg组57%），导致部分患者停药。

　　FXR激动剂的前路与挑战

　　疗效与安全性的平衡：

　　PBC领域：奥贝胆酸通过激活FXR抑制胆汁酸合成，降低ALP和胆红素水平，显著改善患者预后。其疗效在真实世界研究中得到进一步验证，6年随访显示无肝移植生存率显著高于对照组（2.4% vs. 10.0%-13.2%）。

　　NASH领域：尽管REVERSE研究失败，但III期REGENRATE研究的中期分析显示，OCA 25mg组中23.1%的患者达到纤维化改善≥1级且NASH未恶化的终点，显著优于安慰剂组的11.9%（p=0.0002）。这提示FXR激动剂在高剂量下可能对NASH有效，但需权衡瘙痒等不良反应。

　　联合治疗策略：

　　PBC：奥贝胆酸与UDCA联合使用可显著提高生化应答率，降低疾病进展风险。

　　NASH：未来研究可探索FXR激动剂与其他药物（如GLP-1受体激动剂、THR-β激动剂）的联合治疗，以增强疗效并减少不良反应。

　　生物标志物与患者分层：

　　开发预测性生物标志物（如基因表达谱、代谢组学指标）有助于筛选对FXR激动剂敏感的患者，提高治疗成功率。

　　奥贝胆酸在PBC领域的成功证明了FXR激动剂的价值，但在NASH中的挫折也凸显了疗效与安全性平衡的挑战。

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