MEK抑制剂司美替尼在KRAS突变肿瘤中的探索：最新临床研究进展

　　KRAS突变与治疗现状

　　KRAS基因突变是多种实体瘤中最常见的致癌基因突变之一，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、胰腺癌中高发。由于KRAS蛋白结构的特殊性，直接靶向药物开发困难重重，MEK抑制剂成为间接抑制KRAS信号通路的重要策略。

　　司美替尼的作用机制与临床研究

　　司美替尼通过抑制MEK1/2活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号通路传导，从而抑制肿瘤细胞生长。其在KRAS突变肿瘤中的临床研究进展如下：

　　非小细胞肺癌（NSCLC）：

　　疗效：联合组ORR为37%，中位PFS为5.3个月，显著优于单药组的0%和2.1个月（HR=0.58，80% CI 0.42-0.79，单侧p=0.0138）。

　　安全性：联合组3-4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症发生率增加，但整体耐受性良好。

　　一项Ⅱ期临床试验纳入87例KRAS突变晚期或转移性NSCLC患者，随机分为司美替尼（100 mg，每日两次）联合多西他赛组与单用多西他赛组。结果显示：

　　另一项Ⅲ期临床试验显示，司美替尼联合多西他赛未显著改善PFS（3.9个月 vs. 2.8个月，P=0.44）和OS（8.7个月 vs. 7.9个月，P=0.64），提示需优化联合方案。

　　其他实体瘤：

　　临床前研究表明，司美替尼可抑制BRAF和KRAS突变的肿瘤生长，尤其在KRAS G12C和G12V突变肿瘤中更敏感。

　　一项Ⅰb期临床试验显示，司美替尼联合培美曲塞治疗KRAS突变NSCLC患者，ORR达17%；联合多西他赛的ORR达24%，提示联合治疗可能提高疗效。

　　耐药性与联合策略

　　KRAS突变肿瘤对司美替尼易产生耐药性，机制包括：

　　SHP2信号通路激活：SHP2抑制剂与司美替尼联用可有效抵抗耐药。

　　KRAS二聚化：破坏KRAS二聚化可增强MEK抑制剂敏感性。

　　反馈激活ERK信号：联合ERK抑制剂可预防耐药。

　　当前研究聚焦于联合治疗策略，如司美替尼联合SHP2抑制剂、ERK抑制剂或免疫检查点抑制剂，以克服耐药性并提高疗效。

　　司美替尼在KRAS突变肿瘤中展现出一定疗效，但面临耐药性和疗效局限等挑战。

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