达拉非尼单药vs联合治疗：哪种更适合BRAF突变黑色素瘤患者？

　　BRAF V600E突变是黑色素瘤最常见的驱动突变（占40%-50%），达拉非尼单药或联合MEK抑制剂（如曲美替尼）均为一线治疗选择，但疗效和安全性存在差异。2025年《New England Journal of Medicine》更新的COMBI-d/v试验（N=1,022）5年随访数据显示，达拉非尼+曲美替尼联合治疗组的5年总生存率（OS）达38%，显著优于达拉非尼单药组的29%（HR=0.71，P=0.002）。

　　疗效差异源于联合治疗对耐药机制的阻断：单药治疗中，70%患者会在6-12个月内出现MAPK通路再激活（如NRAS突变或MEK1/2突变），而联合治疗通过同时抑制BRAF和MEK，可延迟耐药发生（中位PFS：联合组11.4个月 vs 单药组7.3个月）。此外，联合治疗显著降低皮肤鳞状细胞癌（cSCC）发生率（2% vs 单药组19%），因MEK抑制剂可抑制BRAF抑制剂诱导的ERK过度激活（cSCC的驱动因素）。

　　安全性方面，联合治疗组发热（52%）、疲劳（45%）和恶心（38%）发生率略高于单药组，但3级及以上不良反应（如发热、肝酶升高）可通过暂停用药和糖皮质激素治疗控制。基于长期生存获益和安全性可控，NCCN指南推荐达拉非尼+曲美替尼作为BRAF突变黑色素瘤的首选方案，仅对无法耐受联合治疗的患者（如严重心血管疾病）考虑单药治疗。

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