司美替尼耐药机制与联合治疗：如何延长NF1-PN患者的药物响应期？

　　司美替尼作为MEK抑制剂，是首个获批用于神经纤维瘤病1型（NF1）相关丛状神经纤维瘤（PN）的药物，但约30%的患者在12个月内出现耐药。2025年《Nature Medicine》发表的研究揭示，耐药机制主要包括MEK1/2二次突变（如G128V、Q56P）、RAS通路旁路激活（如NF1缺失导致CRAF过表达）及表观遗传改变（如HDAC过表达）。针对这些机制，联合治疗成为延长响应期的关键策略。

　　临床前研究显示，司美替尼联合HDAC抑制剂（如伏立诺他）可恢复药物敏感性，在小鼠模型中使肿瘤体积缩小70%。2024年ASCO会议公布的SPRINT-2试验中，司美替尼联合mTOR抑制剂依维莫司在28例耐药患者中实现43%的客观缓解，中位PFS达9.2个月。此外，司美替尼与CDK4/6抑制剂（如帕博西尼）的联用方案也在探索中，初步数据提示其可阻断细胞周期进展，延缓耐药发生。患者分层方面，基线时磷酸化ERK（p-ERK）水平高的患者对联合治疗响应更佳，为个体化治疗提供了生物标志物。

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