KRAS G12C+STK11双突变肺癌：阿达格拉西布Adagrasib一线治疗ORR达30.3%

　　KRAS G12C突变与STK11共突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中预后最差的亚型之一，传统治疗方案的客观缓解率（ORR）不足15%。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的KRYSTAL-7试验数据显示，Adagrasib（阿达格拉西布）联合帕博利珠单抗一线治疗该亚型患者的ORR达30.3%，为这类难治性患者提供了新希望。

　　试验设计与患者特征

　　KRYSTAL-7是一项全球多中心、开放标签的II期试验，纳入54例KRAS G12C突变且PD-L1表达≥50%的晚期/转移性NSCLC患者，其中21例（38.9%）携带STK11共突变。患者接受Adagrasib 600mg每日两次（BID）联合帕博利珠单抗200mg每三周一次治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。

　　核心疗效数据

　　在STK11共突变亚组中，Adagrasib联合帕博利珠单抗的ORR为30.3%（6/21），中位缓解持续时间（DOR）为18.2个月，中位无进展生存期（PFS）为11.5个月，18个月总生存（OS）率为58%。相比之下，KRAS G12C单突变患者的ORR为65.2%（15/23），中位PFS为28.1个月，18个月OS率为71%。尽管双突变患者的疗效略低于单突变患者，但显著优于历史对照组（ORR 12%-14%，中位PFS 4-6个月）。

　　安全性与耐受性

　　双突变亚组中，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为62%，最常见为腹泻（19%）、ALT升高（14%）和乏力（10%）。因TRAE导致Adagrasib停药的比例为14%，帕博利珠单抗停药比例为9%。未观察到新的安全性信号，但双突变患者的肺炎发生率（9.5%）略高于单突变患者（5%）。

　　机制探索与临床意义

　　STK11突变通过抑制AMPK信号通路促进肿瘤免疫逃逸，导致PD-1抑制剂单药疗效不佳。Adagrasib通过变构抑制KRAS G12C，恢复下游信号通路，可能逆转STK11介导的免疫抑制。KRYSTAL-7试验中，双突变患者的肿瘤微环境分析显示，治疗后CD8+T细胞浸润增加，PD-L1表达上调，提示联合治疗可能通过重塑免疫微环境增强疗效。

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