FDA优先审评Nirogacestat：首个硬纤维瘤靶向药物，PFS风险降低71%

　　2023年，美国FDA授予Nirogacestat（商品名：Ogsiveo）优先审评资格，用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。该药物由SpringWorks Therapeutics研发，是全球首款针对硬纤维瘤的靶向疗法。硬纤维瘤是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，虽无转移风险，但易导致严重疼痛、畸形甚至器官功能障碍，传统手术复发率高达50%。Nirogacestat通过抑制γ-分泌酶活性，阻断Notch信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖。

　　DeFi试验核心数据

　　DeFi试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入142例进展性硬纤维瘤患者，按1:1随机分配至Nirogacestat组（150 mg，每日两次）或安慰剂组。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和患者报告结局（PROs）。

　　PFS显著延长：Nirogacestat组中位PFS未达到，安慰剂组为15.1个月，疾病进展风险降低71%（HR=0.29，95% CI 0.15-0.55，P<0.001）。

　　ORR大幅提升：Nirogacestat组ORR为41%（完全缓解7%，部分缓解34%），安慰剂组为8%（P<0.001），中位缓解时间为5.6个月，较安慰剂组的11.1个月显著缩短。

　　生活质量改善：Nirogacestat组患者疼痛评分较基线降低1.5分（P<0.001），6个月内76%患者停用阿片类药物，而安慰剂组仅44%无进展。

　　安全性与耐受性

　　Nirogacestat组最常见不良反应为腹泻（84%）、恶心（54%）、疲劳（51%）和低磷血症（42%），其中≥3级腹泻发生率为16%。值得关注的是，75%女性患者出现卵巢功能障碍（中位发病时间8.9周），但停药后100%恢复。试验中20%患者因不良反应停药，但整体耐受性良好。

　　Nirogacestat的获批填补了硬纤维瘤无靶向药物的空白，其PFS风险降低71%的数据远超传统化疗（如甲氨蝶呤+长春新碱的ORR仅20%）。目前，该药物已被纳入NCCN指南1类推荐，并启动真实世界研究以优化剂量。

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