莫博赛替尼一线治疗EGFR 20外显子插入突变失败？EXCLAIM-2研究深度解析

　　EGFR 20外显子插入突变（ex20ins）占非小细胞肺癌（NSCLC）患者总数的4%-12%，传统EGFR-TKI（如吉非替尼、奥希替尼）对其疗效有限。莫博赛替尼（Mobocertinib）作为首款针对EGFR ex20ins的口服TKI，曾获FDA加速批准用于后线治疗。EXCLAIM-2研究旨在验证其作为一线治疗的疗效，对比铂类化疗方案。

　　研究设计与方法

　　试验类型：全球多中心、开放标签、随机对照III期临床试验。

　　入组患者：354例未接受过系统治疗的EGFR ex20ins阳性晚期NSCLC患者，按1:1随机分配至莫博赛替尼组（160mg/日）或化疗组（培美曲塞+铂类，4周期后培美曲塞维持）。

　　主要终点：独立盲法评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。

　　次要终点：客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）及安全性。

　　实验数据与结果

　　PFS分析：

　　莫博赛替尼组中位PFS为9.6个月，化疗组为9.6个月（HR=1.04，95% CI: 0.77-1.39，P=0.803），未达到预设的统计学显著性阈值。

　　化疗组患者疾病进展后，38%交叉至莫博赛替尼治疗，可能稀释两组差异。

　　ORR与DoR：

　　莫博赛替尼组ORR为32%，化疗组为30%；中位DoR分别为12.0个月和8.4个月。

　　莫博赛替尼在缓解深度上无显著优势。

　　OS与生活质量：

　　中期分析显示OS数据尚不成熟，但莫博赛替尼组在肺癌症状控制、认知功能及便秘恶化时间上优于化疗组。

　　安全性：

　　莫博赛替尼组≥3级不良事件（AE）发生率为52%，化疗组为51%。

　　莫博赛替尼常见AE包括腹泻（20%）、贫血（6%）、脂酶升高（6%），化疗组以恶心（34%）、中性粒细胞减少（28%）为主。

　　研究结论与启示

　　EXCLAIM-2研究未证实莫博赛替尼一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的疗效优于铂类化疗。这一结果可能与以下因素相关：

　　化疗的基石地位：铂类化疗在EGFR ex20ins患者中仍具有较高ORR（24.6%-47.0%）和中位PFS（5.6-7.1个月），且安全性可控。

　　后线治疗干扰：化疗组38%患者交叉至莫博赛替尼，可能掩盖OS差异。

　　耐药机制复杂：EGFR ex20ins突变类型多样，莫博赛替尼对部分亚型（如A763_Y764insFQEA）疗效有限。

　　未来方向

　　联合治疗探索：莫博赛替尼联合化疗或抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可能提高疗效。

　　新型药物研发：EGFR/c-Met双抗Amivantamab（PAPILLON研究）已在一线治疗中显著延长PFS（11.4个月 vs. 6.7个月），或成新标准。

　　精准检测普及：NGS检测可更准确识别EGFR ex20ins突变，避免PCR漏检（漏检率达49.1%-51.4%）。

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