EGFR 20ins肺癌治疗困境：莫博替尼二线地位是否仍不可撼动？

　　EGFR 20ins肺癌的治疗现状

　　EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）占非小细胞肺癌（NSCLC）患者的4%-12%，是EGFR突变谱中的“难治亚型”。传统EGFR-TKI（如吉非替尼、奥希替尼）对其疗效有限，客观缓解率（ORR）低于10%，中位无进展生存期（PFS）仅1-3个月。铂类化疗虽为一线标准，但中位PFS不足6个月，总生存期（OS）约13.6个月，患者预后极差。

　　莫博替尼的二线治疗地位

　　莫博替尼（Mobocertinib）是全球首个获批用于EGFR ex20ins NSCLC的口服TKI，基于EXCLAIM单臂研究（NCT02716116）数据，于2021年获FDA加速批准。其关键数据如下：

　　疗效数据：

　　114例铂类经治患者中，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为28%，中位缓解持续时间（DoR）达17.5个月。

　　中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月，显著优于历史化疗数据（PFS 2.9个月，OS 13.1个月）。

　　亚组分析显示，基线脑转移患者颅内ORR为25%，中位颅内PFS为10.1个月。

　　安全性：

　　常见不良反应包括腹泻（90%）、皮疹（45%）、恶心（43%），多为1-2级，可通过剂量调整或支持治疗管理。

　　3级以上腹泻发生率为12%，需警惕间质性肺病（ILD，发生率2.6%）和QT间期延长（发生率4%）。

　　挑战与争议

　　一线治疗失败：

　　EXCLAIM-2研究（NCT04129502）对比莫博替尼与铂类化疗的一线疗效，因未达到主要终点（PFS）而终止，提示莫博替尼在一线治疗中可能无法超越化疗。

　　化疗组38%患者交叉至莫博替尼治疗，可能稀释两组差异，但OS数据仍不成熟。

　　耐药机制：

　　莫博替尼耐药后，约30%患者发生C797S/G724S复合突变，可序贯三代EGFR-TKI（如奥希替尼）。

　　旁路激活（如MET扩增、HER2扩增）占比15%-20%，需联合靶向药物治疗。

　　新型药物竞争：

　　EGFR/c-Met双抗Amivantamab（PAPILLON研究）在一线治疗中显著延长PFS（11.4个月 vs. 6.7个月），或成新标准。

　　HER2-TKI（如波齐替尼）在EGFR ex20ins中的疗效尚待验证，但安全性较差（腹泻发生率>90%）。

　　莫博替尼在EGFR ex20ins NSCLC的二线治疗中仍具不可替代性，其ORR、PFS和OS数据显著优于化疗，且对脑转移患者有效。然而，一线治疗失败和耐药机制限制了其长期疗效。

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