艾德拉尼在CLL治疗中的地位：PI3K抑制剂的兴衰史

　　艾德拉尼（Idelalisib）是全球首个获批的PI3Kδ抑制剂，于2014年7月获FDA加速批准，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。其作用机制为通过抑制PI3Kδ信号通路，阻断B细胞受体信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡。在Ⅲ期临床试验中，艾德拉尼联合利妥昔单抗的中位无进展生存期（PFS）未达到，而利妥昔单抗单药组仅为5.5个月，联合治疗使疾病进展或死亡风险降低57%。

　　临床疗效与数据支持

　　高应答率：

　　一项Ⅱ期研究显示，艾德拉尼单药治疗复发/难治性CLL患者的客观缓解率（ORR）达57%，其中7%患者完全缓解，中位PFS为11.0个月。

　　另一项针对220例因并发症无法接受细胞毒治疗的CLL患者的研究中，艾德拉尼组93%的患者无进展生存期超过24个月。

　　联合治疗优势：

　　在CLL患者中，艾德拉尼联合利妥昔单抗的ORR为81%，显著高于利妥昔单抗单药组的13%。

　　针对惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的Ⅱ期试验中，艾德拉尼联合利妥昔单抗和苯达莫司汀的ORR达97%，中位PFS为18.4个月。

　　衰落与挑战

　　严重毒性：

　　艾德拉尼最常见的不良反应为肝毒性（79%患者出现3级以上转氨酶升高）、严重腹泻或结肠炎（14%患者出现3级以上腹泻）、肺炎（发生率≥30%）及肠穿孔。

　　2016年，因临床试验中出现感染相关死亡事件，EMA和FDA对艾德拉尼发出警告，吉利德随后暂停其3项临床研究。

　　适应症撤回：

　　2021年12月，吉利德自愿撤回艾德拉尼用于治疗复发/难治性FL和SLL的适应症，原因是未能完成后续疗效及安全性验证试验。

　　2022年1月，Incyte宣布撤回其PI3Kδ抑制剂Parsaclisib的上市申请，进一步打击市场对PI3K抑制剂的信心。

　　艾德拉尼的兴衰暴露了PI3K抑制剂的核心问题：高毒性限制了其临床应用。FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）于2022年4月召开会议，16票支持该类药物需通过随机对照试验验证疗效和安全性，而非仅依赖单臂试验数据。目前，新一代PI3K抑制剂（如Copanlisib、Duvelisib）通过优化剂量和给药方案，试图在疗效与安全性间取得平衡，但艾德拉尼的教训仍为行业敲响警钟。

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