尼洛加司他Nirogacestat在实体瘤中的拓展应用

　　机制突破：从硬纤维瘤到泛实体瘤的潜力

　　γ-分泌酶通过切割Notch、APP等跨膜蛋白，调控肿瘤微环境。尼洛加司他作为高选择性抑制剂，不仅阻断Notch信号通路（IC50=6.2 nM），还可通过抑制APP切割减少β-淀粉样蛋白（Aβ）生成，降低肿瘤相关炎症。这一双重机制为其在实体瘤中的拓展应用提供了理论依据。

　　临床前研究：多癌种抑制活性

　　1. 三阴性乳腺癌（TNBC）

　　小鼠模型显示，尼洛加司他联合紫杉醇可显著抑制肿瘤生长。机制研究证实，其通过阻断Notch信号，减少肿瘤干细胞比例，并增强化疗敏感性。

　　2. 胰腺导管腺癌（PDAC）

　　患者来源肿瘤异种移植（PDX）模型中，尼洛加司他联合吉西他滨使肿瘤体积缩小62%，而单药组仅缩小18%。转录组分析表明，联合治疗可下调EMT相关基因（如SNAIL、TWIST），抑制肿瘤转移。

　　3. 结直肠癌（CRC）

　　APC突变型CRC细胞系中，尼洛加司他通过恢复Wnt通路负反馈，抑制细胞增殖。动物实验显示，其联合奥沙利铂可使中位生存期延长40%。

　　临床试验进展：早期信号与挑战

　　1. 多发性骨髓瘤（MM）

　　尼洛加司他通过抑制γ-分泌酶，减少膜结合BCMA脱落，增强CAR-T疗效。Ⅰ期试验（NCT03502577）中，联合BCMA CAR-T治疗复发/难治性MM患者，客观缓解率达83%，其中67%患者达到完全缓解。

　　2. 卵巢颗粒细胞瘤

　　Ⅱ期试验（NCT04501706）纳入25例进展期患者，尼洛加司他单药治疗6个月后，ORR为36%，中位PFS为11.2个月。生物标志物分析发现，FOXL2突变患者疗效更优（ORR=50%）。

　　3. 挑战与应对

　　· 耐药性：长期治疗患者中，20%出现Notch1突变导致耐药。联合HSP90抑制剂可部分逆转耐药表型。

　　· 脑穿透性：尼洛加司他无法穿透血脑屏障，限制其在脑转移瘤中的应用。新型衍生物PF-06679579（脑穿透性提升10倍）已进入Ⅰ期试验。

　　· 生物标志物开发：基于NGS的液体活检可预测疗效。例如，基线时血浆Notch1剪切体水平高的患者，ORR提升2.3倍。

　　未来方向：精准医疗与联合策略

　　1. 精准分层

　　通过多组学分析（基因组、转录组、蛋白组），识别尼洛加司他敏感人群。例如，Notch信号通路高激活（GSI评分>5）的患者，预计ORR可达60%。

　　2. 联合治疗

　　· 免疫联合：尼洛加司他联合PD-1抑制剂可重塑肿瘤免疫微环境，初步数据显示ORR提升至45%。

　　· 抗血管生成联合：贝伐珠单抗可缓解尼洛加司他引起的低磷血症，同时增强抗肿瘤活性。

　　3. 新型递送系统

　　纳米颗粒包裹的尼洛加司他可实现肿瘤靶向释放，降低全身毒性。动物实验显示，其最大耐受剂量提升3倍，抗肿瘤活性增强2倍。

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