阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变实体瘤：ORR 35.1%，胆道癌获益显著 　　

　　KRAS G12C突变是多种实体瘤的致癌驱动因素，传统化疗和免疫治疗对这类患者的疗效有限。阿达格拉西布（Adagrasib）作为第二代KRAS G12C抑制剂，通过不可逆结合突变蛋白，阻断下游信号通路，为患者提供了新的治疗选择。2023年ASCO会议公布的KRYSTAL-1研究数据显示，阿达格拉西布在多种KRAS G12C突变实体瘤中展现出显著疗效，尤其在胆道癌（BTC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中表现突出。

　　疗效数据：多瘤种覆盖，胆道癌获益显著

　　KRYSTAL-1研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，纳入64例经治KRAS G12C突变实体瘤患者（非小细胞肺癌和结直肠癌除外），中位随访16.8个月。结果显示：

　　整体疗效：客观缓解率（ORR）达35.1%，疾病控制率（DCR）为86.0%，中位无进展生存期（PFS）7.4个月，中位总生存期（OS）14.0个月。

　　瘤种特异性数据：

　　胆道癌：12例患者中，ORR为41.7%，DCR达91.7%，中位PFS未达到（95% CI 5.3-NE），中位OS未达到。

　　胰腺癌：21例患者中，ORR为33.3%，DCR为81.0%，中位PFS 5.3个月，中位OS 12.6个月。

　　其他瘤种：卵巢癌（ORR 50.0%）、子宫内膜癌（ORR 66.7%）、小肠癌（ORR 50.0%）等均观察到部分缓解。

　　安全性：可控且耐受性良好

　　阿达格拉西布的常见不良反应（TRAEs）包括恶心（49.2%）、腹泻（47.6%）、疲劳（41.3%）和呕吐（39.7%），多为1-2级。3级及以上TRAEs发生率为25.4%，主要包括疲劳（6.3%）和QT间期延长（6.3%）。仅1例患者（1.6%）出现4级发热性中性粒细胞减少，无治疗相关死亡。剂量调整方面，39.7%的患者需减少剂量，44.4%需中断治疗，但无患者因TRAEs永久停药。

　　临床意义：突破二线治疗瓶颈

　　KRAS G12C突变实体瘤患者二线化疗的疗效有限，例如胆道癌二线化疗的ORR不足10%，中位PFS仅2-3个月。阿达格拉西布在胆道癌中的ORR（41.7%）和PFS（未达到）显著优于历史数据，为这类患者提供了长期生存希望。此外，其在胰腺癌中的疗效也优于传统化疗（ORR约10%），且安全性可控。

　　基于单药疗效，阿达格拉西布的联合治疗策略正在探索中。2025年欧洲肺癌大会公布的KRYSTAL-7研究显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌的ORR达59%，中位PFS 27.7个月。此外，阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗结直肠癌的Ⅲ期试验（KRYSTAL-10）正在进行中，初步数据提示ORR可能突破50%。

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