EGFR外显子20插入突变肺癌对莫博替尼Mobocertinib的耐药性研究

　　莫博替尼虽为EGFR外显子20插入突变肺癌患者带来生存希望，但耐药问题仍是临床挑战。耐药机制复杂，需通过动态监测与个体化策略优化治疗。

　　耐药机制：多路径演进

　　靶点二次突变：约30%患者耐药后出现C797S/G724S复合突变，导致莫博替尼与EGFR结合位点改变，药物活性丧失。

　　旁路激活：15%患者通过MET扩增或HER2过表达激活替代信号通路，绕过EGFR抑制。

　　组织学转化：5%患者肿瘤转化为小细胞肺癌，失去EGFR依赖性。

　　表观遗传改变：DNA甲基化或组蛋白修饰可能导致靶基因沉默，降低药物敏感性。

　　动态监测：液体活检的应用

　　循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可实时追踪耐药突变。例如，治疗初期每3个月检测一次，若发现C797S突变丰度上升，提示可能耐药；若同时检出MET扩增，需考虑联合克唑替尼治疗。液体活检较传统组织活检创伤小、可重复性强，尤其适用于脑转移或体弱患者。

　　个体化策略：联合治疗探索

　　序贯治疗：对C797S突变患者，序贯使用奥希替尼可能恢复疗效；若仅存在T790M突变，厄洛替尼仍是可选方案。

　　双靶点抑制：莫博替尼联合MET抑制剂（如赛沃替尼）可克服旁路激活，Ib期研究显示联合方案客观缓解率（ORR）达44%。

　　免疫治疗再挑战：对PD-L1高表达患者，莫博替尼耐药后使用帕博利珠单抗可能激活免疫微环境，但需排除间质性肺病（ILD）高风险人群。

　　新一代EGFR/HER2双靶点抑制剂（如CLN-081）已进入III期临床，其ORR达41%，可能替代莫博替尼成为一线选择。此外，针对脑转移的纳米颗粒递送系统可提高药物血脑屏障穿透率，延长颅内无进展生存期。

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