非奈利酮的抗炎抗纤维化机制：为何能同时保护心脏和肾脏？

　　在心肾疾病诊疗领域，我们正经历着从传统血流动力学管理向炎症与纤维化靶向干预转变的关键时期。多年的临床实践和科学研究揭示，炎症和纤维化作为心肾疾病发生与进展的核心病理机制，贯穿疾病全程，早期干预至关重要。而非奈利酮的出现，为我们提供了全新的治疗武器，它凭借独特的抗炎抗纤维化机制，能够同时保护心脏和肾脏，为心肾疾病患者带来了新的希望。

　　要理解非奈利酮的作用机制，首先得了解盐皮质激素受体（MR）过度活化这一关键环节。在生理状态下，盐皮质激素（如醛固酮）与MR结合，发挥着调节水钠平衡等重要生理作用。然而，在一些病理情况下，如慢性肾脏病和心力衰竭，醛固酮水平升高或组织对醛固酮敏感性增加，导致MR过度激活。MR不仅在上皮细胞中介导水钠潴留，更在非上皮细胞中调控炎症、纤维化、氧化应激和细胞凋亡等一系列病理过程。这种双重作用机制使得MR过度活化成为心肾疾病进展的重要推手。

　　非奈利酮与传统甾体类MRA有着本质区别，其非甾体结构带来了更高的受体选择性和更优的组织分布特性。它能够广泛分布于肾脏的各种细胞类型，特别是免疫细胞、肌成纤维细胞等关键效应细胞，从而实现直接、强效的抗炎和抗纤维化作用。

　　从作用机制上看，非奈利酮通过多重途径发挥心肾保护作用。它直接抑制MR过度活化，阻断炎症和纤维化信号通路。当MR过度激活时，会引发一系列炎症因子的释放和纤维化相关基因的表达，导致组织炎症和纤维化。非奈利酮就像一把精准的钥匙，插入MR的“锁孔”，阻止醛固酮与MR的结合，从而切断炎症和纤维化的信号传递链条。它还能改善血流动力学，减轻钠水潴留。在心脏方面，减少水钠潴留可以降低血压，减轻心脏前负荷，同时抑制心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖和胶原沉积等导致心脏纤维化和重构的过程，保护心脏功能；在肾脏方面，减少肾脏炎症细胞浸润，降低炎症因子表达和释放，减轻肾脏炎症损伤，抑制肾间质纤维化，减少胶原蛋白合成，有助于维持肾小球滤过率，减少蛋白尿，延缓CKD进展。此外，非奈利酮能够有效避免醛固酮逃逸现象。约40 - 53%的患者接受肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂（RASi）治疗后会出现血清醛固酮水平升高，而非奈利酮能够在这一情况下仍保持疗效，持续发挥心肾保护作用。

　　FIGARO - BM研究结果显示，非奈利酮治疗4个月即可显著改善多种炎症与纤维化相关生物标志物，包括成纤维细胞生长因子 - 23（FGF - 23）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等指标。这项研究采用OLINK Explore技术平台，通过对血液生物标志物的精准测量，揭示了非奈利酮的早期起效特点和作用机制。另一项前瞻性研究也证实，非奈利酮能显著降低FGF - 23水平，进一步支持其抗纤维化作用。

　　通过与SGLT2i的对比，我们能更清晰地看到非奈利酮的差异化定位。SGLT2i的作用靶点集中于肾脏近端小管，对白细胞、内皮细胞等几乎无直接影响，其抗炎抗纤维化作用为间接效应。而非奈利酮直接作用于MR，从源头上阻断炎症和纤维化通路，在抗炎抗纤维化方面更加直接和全面。而且，SGLT2i在晚期CKD、肥胖患者中证据充分，但在早期CKD（eGFR>60）、瘦体型（BMI<25）患者以及由免疫、遗传因素驱动的肾病（如IgA肾病、Alport综合征）中，其获益尚不明确。而非奈利酮基于其独特的作用机制，在这些方面可能具有更广泛的应用前景。

　　基于现有的强大循证医学证据，在临床实践中，对于合并明显炎症和纤维化标志物升高的患者，非奈利酮的直接抗炎抗纤维化作用可能带来更大获益；对于高盐摄入、盐敏感性高的中国患者，非奈利酮针对MR过度活化这一机制发挥作用，可能产生更好的疗效。

　　非奈利酮在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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