阿西米尼 Asciminib 治疗慢性髓系白血病的新机制探讨

　　慢性髓系白血病（CML）是一种由染色体异常引发的血液恶性肿瘤，其核心致病机制是BCR-ABL1融合基因的异常表达。这一基因编码的酪氨酸激酶持续激活，驱动白血病细胞无限增殖。传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过竞争性结合BCR-ABL1的ATP结合位点抑制激酶活性，但长期治疗中，患者常因基因突变（如T315I）或药物结合位点改变出现耐药性。阿西米尼（Asciminib）作为全球首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的抑制剂，通过创新作用模式突破了传统治疗的局限，为CML患者提供了新的治疗选择。

　　突破耐药困境：从ATP竞争到变构抑制

　　传统TKI的耐药问题源于BCR-ABL1基因的点突变。例如，T315I突变通过改变ATP结合位点的空间结构，使药物无法有效结合。阿西米尼则通过靶向BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰口袋——一个位于激酶结构域的脂质结合区域——诱导激酶构象变化，使其进入非活性状态。这一机制不依赖ATP结合位点，因此对传统TKI耐药突变（包括T315I、F317L/V、E255K/V等）具有显著活性。临床前研究显示，阿西米尼对T315I突变细胞的半数抑制浓度（IC50）为0.3 nM，是传统药物的100倍以上。

　　在Ⅲ期ASCEMBL研究中，阿西米尼治疗24周时，对至少两种TKI耐药或不耐受的慢性期CML患者的主要分子学反应（MMR）率达25.5%，显著高于对照组博舒替尼的13.2%。治疗48周后，阿西米尼组的MMR率提升至37.6%，完全细胞遗传学反应（CCyR）率达40.8%。对于携带T315I突变的患者，阿西米尼的MMR率可达49%，中位无进展生存期（PFS）为24个月，远超传统治疗。

　　精准分层治疗：从后线到一线的跨越

　　阿西米尼的疗效优势不仅体现在耐药患者中，其在新诊断CML患者中的表现同样突出。Ⅲ期ASC4FIRST研究纳入201例初治慢性期CML患者，随机分配至阿西米尼组（80 mg/日）或研究者选择的TKI组（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼或博舒替尼）。结果显示，阿西米尼组48周的MMR率为67.7%，显著高于对照组的49.0%。在伊马替尼分层中，阿西米尼组的MMR率达69.3%，而伊马替尼组仅为40.2%；在第二代TKI分层中，两组MMR率分别为66.0%和57.8%。此外，阿西米尼组实现BCR-ABL1转录水平≤1%的患者比例达87.1%，显著优于对照组的72.5%。

　　长期随访数据进一步验证了阿西米尼的持久疗效。ASC4FIRST研究96周随访显示，阿西米尼组的MMR率提升至74.1%，而对照组仅为52.0%。阿西米尼组的治疗中断率（17.9%）也显著低于对照组（38.2%），表明其耐受性更优。

　　联合治疗探索：从单药到协同增效

　　为进一步提高疗效，研究人员正在探索阿西米尼与其他TKI的联合治疗方案。Ⅰ期研究评估了阿西米尼与尼洛替尼、伊马替尼或达沙替尼联合治疗慢性期和加速期CML患者的安全性和疗效。结果显示，联合方案在慢性期患者中表现出良好的耐受性，且早期疗效数据令人鼓舞。例如，阿西米尼与达沙替尼联用可同时靶向ATP和肉豆蔻酰口袋，早期数据显示MMR率提升至90%。

　　此外，阿西米尼联合奥马西他辛（Omacetaxine）的方案也在探索中。奥马西他辛是一种蛋白合成抑制剂，可协同抑制耐药克隆，为多重耐药患者提供新的治疗选择。

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