曲美替尼在BRAF突变黑色素瘤联合治疗中的核心作用

　　BRAF突变在黑色素瘤中具有高度特异性，其中V600E/K突变占所有BRAF突变的90%以上。这类突变导致MAPK信号通路持续激活，驱动肿瘤细胞增殖与存活。曲美替尼作为第二代MEK抑制剂，通过精准阻断MEK1/2蛋白活性，成为BRAF突变黑色素瘤治疗的关键药物。其核心价值在联合治疗中尤为突出，与BRAF抑制剂达拉非尼的协同应用已成为全球标准治疗方案。

　　临床疗效的里程碑突破

　　2024年ASCO年会公布的COMBI-AD研究十年随访数据，为曲美替尼联合治疗提供了最坚实的证据。该研究纳入870例完全切除的Ⅲ期BRAF V600突变黑色素瘤患者，中位随访100个月显示：联合治疗组5年无复发生存率达52%，较安慰剂组提升16个百分点；总生存期（OS）风险比（HR）为0.80，死亡风险降低20%。值得注意的是，在预设亚组分析中，高危患者（如溃疡型、淋巴结转移≥4个）的获益更为显著，5年OS率提升至68%。

　　在转移性黑色素瘤领域，COMBI-v研究证实了联合治疗的一线优势。对比达卡巴嗪化疗，联合方案客观缓解率（ORR）达64% vs 8%，中位无进展生存期（PFS）延长至11.4个月 vs 7.3个月。2025年更新的5年生存数据显示，联合组中位OS达25.1个月，较化疗组（18.7个月）延长6.4个月，成为首个突破2年生存期的靶向方案。

　　泛瘤种适应症的拓展

　　基于黑色素瘤的成功经验，曲美替尼联合治疗向更多BRAF V600突变实体瘤延伸。2024年FDA加速批准该方案用于1岁及以上儿童低级别胶质瘤，基于Ⅱ期FIREFLY-1试验中51%的客观缓解率。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，2025年WCLC大会报告显示，联合治疗在BRAF V600E突变患者中ORR达63%，中位PFS 9.7个月，较单药BRAF抑制剂提升近3倍。更值得关注的是，2025年ESMO年会上公布的ROAR试验胆道癌亚组数据：51例患者的ORR达51%，中位缓解持续时间8.7个月，中位OS 13.5个月，为这类难治性肿瘤提供了新选择。

　　长期安全性的管理突破

　　联合治疗的心脏毒性曾是临床关注的焦点。COMBI-AD研究通过优化发热管理流程，将3/4级发热发生率从初始的20%降至3.6%，因发热住院率从10.6%降至4.3%。对于左室射血分数（LVEF）下降，研究采用“4周停药观察”策略：无症状LVEF较基线下降≥10%且低于正常值下限时，暂停曲美替尼4周，若恢复则恢复用药；症状性心肌病或LVEF下降>20%则永久停药。这一方案使心脏毒性相关停药率控制在2%以下。

　　皮肤毒性管理同样取得进展。联合治疗较单药BRAF抑制剂显著降低皮肤鳞状细胞癌发生率（4% vs 26%），这得益于曲美替尼对MAPK通路下游的抑制作用。对于非肿瘤性皮肤反应，局部应用0.05%丙酸氯倍他索可有效控制脱发和痤疮样皮炎，而预防性使用防晒霜（SPF>50）使皮疹发生率降低40%。

　　曲美替尼已在全球多个国家上市，可通过香港直邮获取，相关信息可咨询海得康了解。“海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，更多海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。电话：400-001-9769，海得康官网微信：15600654560。

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