拉泽替尼Lazertinib在EGFR突变NSCLC治疗中的耐药处理与用药进展

　　拉泽替尼（Lazertinib）作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中展现出显著疗效，尤其针对T790M突变耐药患者。然而，随着治疗时间的延长，耐药问题逐渐凸显，如何优化用药策略以应对耐药成为临床关注的焦点。

　　耐药机制与临床挑战

　　EGFR突变NSCLC患者接受拉泽替尼治疗后，最常见的耐药机制包括EGFR C797X突变和MET扩增。C797X突变通过改变EGFR激酶结构域的构象，降低拉泽替尼的结合亲和力；MET扩增则通过激活旁路信号通路，绕过EGFR依赖的肿瘤生长机制。此外，小细胞肺癌转化、HER2突变等机制也可能导致耐药。临床数据显示，拉泽替尼单药治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.9-11.1个月，但耐药后患者预后显著恶化，亟需有效干预策略。

　　联合用药：突破耐药瓶颈

　　针对拉泽替尼耐药，联合用药成为主要策略。Amivantamab（JNJ-372）作为EGFR/MET双特异性抗体，与拉泽替尼联用可同时阻断两条耐药通路。CHRYSALIS研究扩增队列纳入45例奥希替尼耐药且未接受化疗的EGFR突变NSCLC患者，联合方案的客观缓解率（ORR）达36%，中位缓解持续时间（DOR）9.6个月，中位PFS 4.9个月。进一步分析显示，对于明确存在EGFR/MET耐药变异（如C797S、MET扩增）的患者，ORR提升至47%；非EGFR/MET变异或机制不明患者的ORR仍达29%。这一结果提示，联合方案对多种耐药机制均有一定疗效。

　　另一项II期研究（NCT05326425）纳入40例既往接受EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者，其中9例基线脑转移单独进展患者接受拉泽替尼单药治疗，颅内ORR达78%，颅外ORR 11%，疾病控制率（DCR）100%，颅内PFS 15.2个月。尽管单药对脑转移有效，但联合方案可能进一步延长生存期。例如，LASER301研究显示，拉泽替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的中位PFS达20.6个月，显著优于吉非替尼（9.7个月），且对基线脑转移患者的颅内PFS延长至16.4个月。这些数据支持拉泽替尼在联合治疗中的核心地位。

　　剂量优化与个体化治疗

　　拉泽替尼的推荐剂量为240 mg每日一次，但耐药后剂量调整需结合患者耐受性。临床实践中，部分患者因不良反应（如皮疹、腹泻）需减量至160 mg或暂停用药。例如，在罕见EGFR突变（如G719X、L861Q）的II期研究中，37.5%的患者因不良反应调整剂量，但ORR仍达44.1%，DCR 85.3%，中位PFS 7.69个月。这表明，剂量调整可在维持疗效的同时减少毒性。

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