康奈非尼LuciEncor在黑色素瘤治疗中的BRAF/MEK联合方案疗效与眼毒性管理

　　BRAF突变是黑色素瘤最常见的驱动基因变异，约50%患者携带BRAF V600E突变，这类患者肿瘤进展迅速，中位生存期不足1年。传统BRAF抑制剂单药治疗虽能快速缩小肿瘤，但易因MAPK通路反馈激活导致耐药，中位无进展生存期（PFS）仅6-7个月。2018年，美国FDA批准康奈非尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）用于BRAF V600E/K突变型不可切除或转移性黑色素瘤，基于III期COLUMBUS研究的卓越疗效，该方案成为首个PFS突破14个月的BRAF/MEK抑制剂组合。

　　COLUMBUS研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，纳入577例BRAF V600E/K突变型不可切除或转移性黑色素瘤患者，按1:1:1比例随机分配至三组：双药组（康奈非尼450mg/日+比美替尼45mg bid）、康奈非尼单药组（450mg/日）及维莫非尼单药组（960mg bid）。主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR及安全性。

　　疗效：持久肿瘤控制与生存获益

　　双药组中位PFS达14.9个月，较维莫非尼组的7.3个月显著延长（HR=0.54，95% CI 0.41-0.71，P<0.0001），疾病进展风险降低46%。在预设亚组分析中，无论患者年龄、性别、乳酸脱氢酶（LDH）水平或转移部位，双药方案均显示一致的PFS获益。例如，在LDH升高（≥ULN）的高危患者中，双药组中位PFS达11.0个月，较维莫非尼组的4.1个月延长近3倍。

　　中位OS方面，双药组达33.6个月，较维莫非尼组的16.9个月显著延长（HR=0.61，95% CI 0.47-0.79，P=0.0003），死亡风险降低39%。5年随访数据显示，双药组5年OS率达31%，较维莫非尼组的19%提升63%，标志着部分患者实现长期生存。ORR方面，双药组达63%，较维莫非尼组的40%提升58%，其中完全缓解（CR）率达15%，部分缓解（PR）率达48%。

　　眼毒性：可逆且可控的不良反应

　　眼毒性是BRAF/MEK抑制剂联合方案的常见不良反应，但康奈非尼联合比美替尼的眼毒性发生率显著低于其他组合。在COLUMBUS研究中，双药组任何级别眼毒性发生率达25%，但3级以上事件仅1%，主要为葡萄膜炎（2%）及视网膜静脉阻塞（0.5%）。所有眼毒性事件均通过暂停用药或局部治疗可逆，未导致永久停药。

　　眼毒性管理策略包括：治疗前基线眼科检查，治疗期间每3个月监测视力、眼压及眼底，出现症状（如视力模糊、眼痛）时立即评估。对于1-2级葡萄膜炎，局部应用糖皮质激素滴眼液及散瞳剂可有效控制；3级事件需暂停比美替尼直至恢复至≤1级。在COLUMBUS研究中，仅2%的患者因眼毒性调整剂量，0.5%终止治疗，凸显其良好的安全性。

　　康奈非尼联合比美替尼的快速起效特点使其成为高肿瘤负荷患者的优选方案。研究显示，双药组中位至缓解时间仅1.5个月，82%的患者在治疗3个月内达到肿瘤缩小，较维莫非尼组的62%显著提升。在真实世界研究中，该方案在脑转移患者中亦显示疗效，中位PFS达8.3个月，ORR达50%，为传统治疗耐药的晚期患者提供新选择。

　　双药方案的整体安全性优于其他BRAF/MEK抑制剂组合。在COLUMBUS研究中，3级以上不良反应发生率达58%，但严重不良事件（SAE）发生率仅25%，较达拉非尼+曲美替尼组的63%显著降低。常见不良反应包括疲劳（58%）、恶心（45%）、腹泻（43%）及关节痛（38%），但通过剂量调整（如比美替尼减量至30mg bid）可有效管理。在长期随访中，未观察到新的安全性信号，心肌病、QT间期延长等风险低于其他方案。

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