阿达格拉西布Adagrasib研究进展：获批适应症更新

　　阿达格拉西布（Adagrasib）是一款高选择性、不可逆的口服KRAS G12C抑制剂，其出现彻底打破了KRAS基因长期以来“不可成药”的困境，为携带KRAS G12C突变的肿瘤患者带来了精准治疗的新希望。自研发以来，阿达格拉西布的临床研究持续推进，获批适应症不断更新拓展，从单一癌种逐步覆盖多类实体瘤，同时在联合治疗、特殊人群应用等领域的研究也取得了显著突破。

　　KRAS G12C突变是多种实体瘤的关键驱动因素，其中在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率较高，约占西方人群中晚期非鳞非小细胞肺癌病例的10%-13%，在结直肠癌等其他实体瘤中也有一定发生率，这类患者既往缺乏有效的靶向治疗药物，治疗以化疗、免疫治疗为主，疗效有限、预后不佳。阿达格拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基共价结合，将其锁定在非活性构象，从而阻断下游MAPK等信号通路的异常激活，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，且对野生型KRAS干扰极小，这一独特的作用机制为其临床应用奠定了基础，也成为其研究推进的核心优势。

　　阿达格拉西布的首个获批适应症聚焦于KRAS G12C突变非小细胞肺癌，这一获批基于关键的KRYSTAL-1 II期临床试验数据。该研究证实，阿达格拉西布单药治疗既往接受过至少一次全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，具有显著的疗效和良好的耐受性。基于此，美国FDA于2022年12月加速批准阿达格拉西布单药用于该适应症，成为其首个获批的临床应用场景，标志着阿达格拉西布正式进入临床，为非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。

　　随着研究的深入，阿达格拉西布的获批适应症逐步拓展，核心突破在于结直肠癌领域的应用。在结直肠癌领域，KRAS突变长期被视为抗EGFR治疗的“禁区”，单一靶向治疗效果有限，而阿达格拉西布与EGFR抑制剂西妥昔单抗的联合方案，能够通过同时抑制KRAS G12C和EGFR通路，预防EGFR再激活，增强肿瘤抑制效果，破解了单一靶点治疗的局限。基于多中心、单臂、开放标签的KRYSTAL-1试验扩展队列数据，该联合方案治疗既往接受过标准疗法的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者，客观缓解率（ORR）达34%，中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月，其中31%的患者缓解持续时间达6个月及以上，疗效显著优于单一治疗。2023年，美国FDA批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于该适应症，标志着其从单癌种应用向多癌种拓展迈出关键一步，2024年6月该联合适应症进一步得到确认，为结直肠癌患者带来了新的治疗方向。

　　在欧洲市场，阿达格拉西布也获得了 conditional 授权批准。2024年1月5日，欧洲药品管理局（EMA）授予阿达格拉西布 conditional 营销授权，适用于既往接受过至少一次全身治疗后疾病进展的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌成年患者。EMA认为，阿达格拉西布为这类患者带来了明确的治疗获益，且安全性可控，尽管其主要研究未与其他癌症治疗药物进行直接对比，但已证实其在多线治疗失败患者中的有效性，同时要求药企在授权后提供更多研究数据，以完善其疗效和安全性证据。

　　除了已获批的适应症，阿达格拉西布的临床研究仍在持续推进，不断探索新的应用场景。在非小细胞肺癌领域，KRYSTAL-12 III期临床试验进一步验证了阿达格拉西布的疗效，该研究显示，与多西他赛化疗相比，阿达格拉西布显著改善了KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期（mPFS），风险比（HR）为0.58，95%置信区间为0.45-0.76，P<0.0001，同时在中枢神经系统（CNS）可评估人群中，颅内客观缓解率达40%，展现出优异的脑转移控制效果，为脑转移患者提供了更有效的治疗选择。

　　此外，阿达格拉西布在其他KRAS G12C突变实体瘤（如胰腺癌、胆管癌）中的探索性研究也在开展，同时其联合免疫治疗、其他靶向药物的联合治疗方案研究也在推进，旨在进一步提升疗效、延缓耐药。在国内，阿达格拉西布的上市申请已进入国家药品监督管理局（NMPA）优先审评程序，基于KRYSTAL-1研究的中国亚组数据，其客观缓解率达41.8%，安全性与全球人群一致，有望在国内获批上市，进一步提升中国患者的药物可及性。截至2026年2月，阿达格拉西布已在美国、日本、韩国等少数国家获批，全球可及性仍在逐步提升，未来随着更多研究数据的积累和适应症的拓展，其将为更多KRAS G12C突变肿瘤患者带来获益。

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