阿培利司Alpelisib临床试验数据：治疗晚期乳腺癌的有效率及生存期

　    阿培利司（Alpelisib，商品名：Piqray）是全球首个获批的口服PI3Kα选择性抑制剂，由诺华研发，2019年获美国FDA批准，2022年进入中国，联合氟维司群用于PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗。

　　一、关键III期SOLAR-1研究：

　　SOLAR-1（NCT02437318）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，纳入572例PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，均为芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后，按1:1分至阿培利司（300mg每日一次，随餐）+氟维司群（500mg每月一次）或安慰剂+氟维司群组。主要终点为PIK3CA突变队列的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、临床获益率（CBR）。

　　无进展生存期（PFS）：显著延长，疾病进展风险降低35%

　　阿培利司联合组：中位PFS11.0个月

　　安慰剂联合组：中位PFS5.7个月

　　HR=0.65（95%CI：0.50-0.85，P<0.001），疾病进展风险降低35%。

　　1年无进展生存率：46.3%vs32.9%，提升13.4%。

　　内脏转移亚组（肝/肺转移）：中位PFS9.2个月vs3.7个月，HR=0.61，获益更显著。

　　客观缓解率（ORR）：肿瘤缩小比例翻倍

　　阿培利司联合组：ORR26.6%（可测量病灶患者达36%）

　　安慰剂联合组：ORR12.8%

　　临床获益率（CBR：CR+PR+SD≥24周）：68%vs46%。

　　总生存期（OS）：长期获益趋势明确

　　2024年更新长期随访数据（中位随访30.8个月）：

　　阿培利司联合组：中位OS39.3个月

　　安慰剂联合组：中位OS31.4个月

　　OS延长7.9个月，HR=0.86（95%CI：0.64-1.15，P=0.15），未达统计学显著，但持续生存获益趋势明确；3年生存率44.4%vs32.5%，提升11.9%。

　　二、II期BYLieve研究：

　　BYLieve（NCT03056755）是一项II期、多中心、开放标签研究，纳入256例PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，均为CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞博西利）治疗进展后，分三个队列评估阿培利司联合内分泌治疗的疗效。

　　队列A（CDK4/6i+AI进展，阿培利司+氟维司群）：中位PFS7.3个月，6个月无进展率50.4%，ORR28.6%。

　　队列B（CDK4/6i+氟维司群进展，阿培利司+AI）：中位PFS5.6个月，6个月无进展率42.1%。

　　队列C（既往化疗，阿培利司+氟维司群）：中位PFS5.4个月，ORR21.1%。

　　BYLieve研究证实，阿培利司对CDK4/6抑制剂耐药患者仍有显著疗效，填补了该人群后线治疗空白，为临床真实世界用药提供关键证据。

　　三、亚组分析：不同突变类型与转移部位的疗效一致性

　　SOLAR-1研究亚组分析显示，阿培利司疗效在各亚组中一致获益，无明显差异。

　　PIK3CA突变类型：E542K、E545K、H1047R等常见突变亚型，中位PFS均达10个月以上，ORR25%-38%。

　　转移部位：

　　肝转移：中位PFS7.2个月vs2.8个月，HR=0.67

　　肺转移：中位PFS11.4个月vs5.9个月，HR=0.63

　　骨转移：中位PFS12.6个月vs6.1个月，HR=0.64。

　　既往治疗线数：1线进展后中位PFS12.3个月，2线及以上进展后中位PFS9.8个月，均显著优于对照组。

　　四、安全性数据：

　　SOLAR-1研究中，阿培利司不良反应以1-2级为主，3-4级发生率低，主要包括高血糖（65%，3级以上40%）、腹泻（60%）、皮疹（55%）、恶心（36%）、疲劳（26%）。高血糖多在用药后1-2周出现，通过饮食控制、降糖药（如二甲双胍）可有效管理，3级高血糖暂停用药至血糖控制后减量，极少永久停药。整体不良反应谱温和，治疗中断率低（<10%），适合长期维持治疗。

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